一、核心概念辨析（高频考点）

1.1 甲状腺毒症 vs 甲状腺功能亢进症

甲状腺毒症（Thyrotoxicosis）：血循环中甲状腺激素过多引起的一系列兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的临床综合征。这是一个综合征概念，不等于疾病。

甲状腺功能亢进症（Hyperthyroidism）：多种原因引起甲状腺腺体本身功能亢进，合成和分泌甲状腺激素增加所导致的甲状腺毒症。是甲状腺毒症的一个亚类。

关键区分：所有甲亢都是甲状腺毒症，但不是所有甲状腺毒症都是甲亢。

分类 具体疾病 核心差异
甲亢（合成增多型） Graves病、毒性多结节性甲状腺肿（TMNG）、毒性腺瘤（Toxic adenoma）、TSH分泌增多（TSHoma）、滋养细胞肿瘤 甲状腺主动合成↑，摄碘率升高
非甲亢型甲状腺毒症 甲状腺炎（亚急性/无痛性/产后）、放射性甲状腺炎、碘暴露过量、外源性甲状腺激素摄入 甲状腺组织被动破坏释放或外源性摄入，摄碘率降低

🔬 深层逻辑：这个区分直接决定了¹³¹I摄取率的升降——真性甲亢时甲状腺"饥饿性摄碘"→摄碘率↑；破坏释放型时甲状腺滤泡已被破坏、NIS（钠/碘同向转运体）功能丧失→摄碘率↓。这是鉴别诊断的核心逻辑支点。

二、Graves病——概述

2.1 流行病学

  • 甲亢最常见病因：甲亢患者中85% 为Graves病
  • 又称毒性弥漫性甲状腺肿（Toxic Diffuse Goiter）、Von Basedow病
  • 器官特异性自身免疫病
  • 中国最新流调数据（Front. Endocrinol. 2021, 12:651534）：
    • 甲亢患病率 1.22%
    • 临床甲亢（overt hyperthyroidism）患病率 0.78%
    • Graves病患病率 0.53%
  • 女:男 ≈ 1.87:1（中国数据）；西方文献报道约5-10:1
  • 发病高峰：20~40岁

2.2 历史溯源

  • Gorgani (1040-1136)：波斯医师，1110年最早记录甲亢样病例
  • Parry (1755-1822)：最早描述甲状腺肿大合并心悸
  • Graves (1796-1853)：爱尔兰外科医师，1835年发表描述3名合并甲状腺肿、心悸和突眼的女性病例
  • von Basedow (1799-1854)：1840年报道突眼+甲状腺肿+心动过速的经典三联征

三、病因和发病机制

3.1 遗传因素——多基因遗传的复杂疾患

  • 家族聚集性明显
  • 同卵双胞胎患病共显率 30%~60%（远高于异卵双生→强遗传组分）
  • GD亲属患其他AITD（自身免疫性甲状腺病）的比率和TSAb检出率高
  • GWAS确认的易感基因：
基因 功能 致病机制
HLA（MHC II类） 抗原呈递 HLA-DR3（高加索）、HLA-Bw46/B5（亚洲）→特定MHC-II分子更高效地呈递TSHR自身抗原给CD4⁺ T细胞
CTLA-4 T细胞活化负调控（“刹车分子”） CTLA-4多态性→抑制功能减弱→自身反应性T细胞过度活化
CD25（IL-2Rα） Treg细胞标志/功能 影响调节性T细胞（Treg）功能→免疫耐受破坏
CD40 B细胞共刺激分子 CD40多态性→B细胞活化阈值降低→自身抗体产生↑
PTPN22 T细胞信号转导磷酸酶（LYP） 功能获得性变异→负调控T细胞信号能力↑（paradoxically）→胸腺阴性选择不足→自身反应性T细胞逃逸
TSHR基因 TSH受体 TSHR基因多态性→受体构象改变→更易被自身抗体识别
Tg基因 甲状腺球蛋白 Tg多态性→产生新的免疫原性表位

3.2 环境因素——启动因素

  • 感染：肠耶森杆菌（Yersinia enterocolitica）——分子模拟假说（Y. enterocolitica外膜蛋白与TSHR结构相似→交叉免疫反应）
  • 应激/精神刺激：应激→HPA轴激活→免疫调节改变→Th1/Th2平衡偏移
  • 妊娠/分娩：产后免疫反弹（pregnancy-related immune rebound）
  • 碘暴露/甲状腺损伤：碘过量→高碘化Tg更具免疫原性
  • 药物：
    • PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂（pembrolizumab, nivolumab等）→打破免疫耐受→免疫相关甲状腺炎/甲亢（irAE-thyroiditis）——这是肿瘤免疫治疗时代的新发甲亢病因！
    • 吸烟：GD和TAO的独立危险因素

3.3 免疫机制——核心病理生理

Graves病的本质：针对TSH受体（TSHR）的自身免疫反应。

TRAb（TSH Receptor Antibody）的分类与功能

抗体亚型 全称 效应 临床意义
TSAb（TSI） TSH受体刺激性抗体 模拟TSH→激活TSHR→Gs蛋白→cAMP↑ 致甲亢；未治疗GD中主要为TSAb
TSBAb TSH受体刺激阻断性抗体 与TSHR结合但阻断TSH信号 可致甲减（萎缩型甲状腺炎/阻断型GD）
Neutral TRAb 中性抗体 与TSHR结合但不激活也不阻断 可能通过差异性信号转导参与TAO发病

🔬 信号转导通路深挖：

TSAb与TSHR结合后的胞内信号：

主通路：Gs → 腺苷酸环化酶（AC）→ cAMP↑ → PKA激活

  • PKA→磷酸化CREB→激活甲状腺激素合成相关基因（NIS, TPO, Tg, DUOX2等）
  • PKA→促进碘的摄取（NIS上调）、碘的有机化（TPO活性↑）、Tg合成和甲状腺激素偶联

次级通路：Gq → PLC → IP₃/DAG → Ca²⁺↑ + PKC激活

  • 该通路在高浓度TSAb刺激下被激活→促进甲状腺滤泡细胞增殖（hyperplasia）和肥大（hypertrophy） →甲状腺弥漫性肿大
  • IP₃→内质网释放Ca²⁺→参与甲状腺激素分泌过程

关键区别 ：TSH的正常生理刺激受下丘脑-垂体负反馈调节（T3/T4↑→TSH↓）；而TSAb不受负反馈调节 ——它是自身抗体，不论T3/T4多高，TSAb仍持续刺激TSHR→这就是Graves病甲亢"失控"的根本原因。

甲状腺内免疫反应模型（NEJM 2016;375:1552-65）

  1. 树突状细胞（DC）和巨噬细胞在甲状腺内浸润→将甲状腺自身抗原（TSHR, Tg, TPO）呈递给T细胞
  2. T细胞通过TCR识别MHC-II类分子呈递的TSHR肽段→活化
  3. CD40-CD40L共刺激信号→B细胞活化
  4. 活化的B细胞→分化为浆细胞→产生甲状腺刺激性抗体（TSAb）
  5. TSAb→与甲状腺滤泡上皮细胞的TSHR结合→持续激活cAMP通路→甲状腺激素合成/分泌↑↑
  6. 同时，TSAb+抗IGF-1R抗体→与眶后成纤维细胞上的TSHR和IGF-1R结合→TAO发病（见下节）

3.4 甲状腺相关性眼病（TAO）的发病机制

TAO（Thyroid Associated Ophthalmopathy），又称Graves眼病/Graves眶病（Graves Orbitopathy, GO）

核心机制（NEJM 2016;375:1552-65）：

  1. 共同靶抗原假说：眼眶成纤维细胞（orbital fibroblast）表面也表达TSHR和IGF-1R
  2. T细胞和B细胞浸润眼眶→释放细胞因子（IL-1β, IL-6, TNF-α, IFN-γ等）
  3. TSAb + 抗IGF-1R抗体→激活眶后成纤维细胞上的TSHR和IGF-1R→增加cAMP依赖性信号
  4. 眶后成纤维细胞活化后：
    • 合成大量透明质酸（HA）和糖胺聚糖（GAGs） →眶后组织水肿
    • 分化为脂肪细胞（adipocytes） →眶后脂肪组织扩张
    • 分化为肌纤维母细胞（myofibroblasts） →纤维化
  5. 眶后组织体积增大→眼球前移（突眼）+眼外肌增粗/受限（复视）+视神经受压（视力下降）
  6. 早期：可逆性（炎症+水肿为主）；晚期：不可逆性（纤维化为主）

四、临床表现

4.1 甲状腺毒症的系统表现

系统 临床表现 分子机制提示
高代谢症候群 怕热（heat intolerance）、多汗、体重减轻、皮肤温暖潮湿 T3↑→线粒体解偶联蛋白（UCP）↑→产热↑；T3→Na⁺/K⁺-ATPase活性↑→基础代谢率↑
心血管系统 心动过速、心音增强、脉压差↑、心律失常（房早、房颤）、心脏扩大 T3→β-AR上调+SERCA2a↑+HCN通道↑→心率↑、收缩力↑→高输出量状态；心房ERP缩短→房颤基质
神经系统 紧张、震颤、失眠、精神障碍、易激惹 T3→中枢神经元兴奋性↑+β-AR敏感性↑
消化系统 排便次数增加（frequent bowel movements） T3→胃肠平滑肌蠕动↑
造血系统 中性粒细胞偏低、贫血 甲亢本身可致WBC↓（尤其中性粒↓），与ATD副作用需鉴别！
生殖系统 月经不规律、生育力下降、早期流产 T3→SHBG↑→游离雌激素/睾酮比例改变→HPG轴紊乱
肌肉骨骼系统 肌无力、突发性麻痹（周期性麻痹）、骨质疏松 T3→骨转换↑（破骨>成骨）；T3→Na⁺/K⁺-ATPase活性↑→K⁺内移→低钾→麻痹

4.2 甲状腺肿大（Goiter）——GD特征性表现

  • 弥漫性、对称性肿大
  • 表面光滑，质地软（区别于桥本的"韧"和癌的"硬"），无压痛
  • 严重病例可触及震颤（thrill），听诊闻及血管杂音（bruit）
    • 机制：TRAb持续刺激→甲状腺血流灌注极度增加（正常甲状腺血流约5ml/min/g，GD可达数倍）

4.3 眼部表现（Exophthalmos）——GD重要而特异的体征

  • 约半数GD患者有眼部表现
  • 多与甲亢同时发生，亦可发生在甲亢前或后
  • 与甲亢严重程度无明显关系（TAO有独立的免疫病理过程）

轻度TAO（非浸润性突眼）

体征 英文名 机制
突眼<18mm Mild proptosis 交感神经兴奋→Müller肌张力↑→上睑退缩→"假性突眼"
眼裂增宽 Dalrymple征 上睑退缩→巩膜上缘暴露
瞬目减少 Stellwag征 交感兴奋→提上睑肌持续收缩
上睑迟落 Von Graefe征 眼球下转时上睑不能同步下降→巩膜暴露
皱额减退 Joffroy征 向上注视时额部不皱（提上睑肌代偿了额肌功能）
辐辏不良 Möbius征 内直肌功能障碍→辐辏运动受限
  • 病因：交感神经兴奋性↑→眼部肌肉张力↑
  • 可完全恢复（甲亢控制后交感兴奋缓解→体征消失）

中重度TAO（浸润性突眼）——少见但严重

  • 症状：结膜充血、水肿、畏光、流泪、眼痛、异物感、复视、视力减退、角膜溃疡、失明、眼外肌受累、视神经受压
  • 病理：
    • 早期：大量淋巴细胞浸润，氨基葡聚糖（GAGs）沉积和水肿
    • 晚期：球后组织纤维化
  • 不可完全恢复（纤维化为不可逆损伤）

4.4 浸润性皮肤病和肢端病——GD特征性表现

胫前黏液性水肿（Pretibial Myxedema）

  • 自身免疫性疾病，约5% GD患者出现
  • 常与浸润性突眼同时或先后发生
  • 多见于胫前下1/3，呈对称性
  • 早期：皮肤增粗、增厚，棕红色或暗红色斑、结节，边界清楚
  • 后期：皮损融合，皮肤粗厚如橘皮或树皮
  • 病理：黏蛋白样透明质酸沉积
    • 机制：皮肤成纤维细胞表面也表达TSHR→TSAb激活→HA合成↑→GAGs在真皮层沉积

肢端肥大（Acropachy）——最少见的GD特征

  • 增生性骨膜下骨炎
  • 指（趾）甲游离缘与甲床分离
  • 类杵状指（thyroid acropachy）
  • GD三联征/四联征：突眼+胫前黏液性水肿+肢端病（三者并存提示高度活动的自身免疫过程）

4.5 特殊类型的甲亢

① 甲亢性心脏病（Thyrotoxic Heart Disease）

诊断标准：甲亢诊断明确 + 以下至少一项：

  • 无其他原因可解释的心脏增大
  • 严重心律失常（最常见为房颤）
  • 充血性心力衰竭
  • 心绞痛、心梗

特点：老年人和毒性多结节性甲状腺肿患者多见；甲亢控制后心脏病变可明显好转或消失。

② 淡漠型甲亢（Apathetic Hyperthyroidism）

  • 老年患者多见，隐匿起病
  • 高代谢症状不典型，眼征和甲状腺肿不明显
  • 表现为神志淡漠、乏力、嗜睡、反应迟钝、消瘦
  • 可仅有腹泻、厌食等消化系统症状
  • 或存在原因不明的房颤
  • 极易被忽略或误诊（误诊为心脏病/抑郁症/恶性肿瘤）

③ 甲状腺毒症性周期性麻痹（Thyrotoxic Periodic Paralysis, TPP）

  • 亚洲及南美洲青年男性多见
  • 与甲亢程度不一定平行，可以是首发症状
  • 常夜间发作，对称性肢体软瘫，重则呼吸肌麻痹甚至窒息
  • 诱因：劳累、饮酒、高碳水化合物摄入、糖皮质激素、胰岛素、排钾利尿剂
  • 多数伴血K⁺降低——K⁺的重新分布所致（非总体K⁺丢失）
  • 休息或自发缓解
  • 治疗：严重者需补钾（注意避免过量——K⁺总量不缺！），根本治疗是控制甲亢

🔬 TPP的分子机制：T3↑→Na⁺/K⁺-ATPase活性↑→K⁺从细胞外向细胞内转移→血清K⁺↓。
高碳水饮食→胰岛素分泌↑→进一步激活Na⁺/K⁺-ATPase→K⁺内移加剧。部分TPP患者携带KCNJ18基因（编码Kir2.6钾通道）突变→通道功能异常→更易发生K⁺重分布。

④ 甲状腺危象（Thyroid Crisis/Storm）

定义：甲亢未控制或未治疗，在各种不利诱因下导致病情急剧加重，危及生命。

诱因：感染（最常见）、合并全身疾病、精神重创、手术准备不充分、中断治疗、妊娠等

发生机制：

  • 甲状腺激素迅速升高、交感兴奋性增强
  • 儿茶酚胺受体增多、敏感性增强
  • 垂体-肾上腺反应低下、机体耐受力下降

临床表现：

  • 原有甲亢症状加重
  • 高热 >39°C（可>40°C）
  • 心率 >140~160次/分，可伴房颤
  • 大汗、恶心、呕吐、腹泻、嗜睡、谵妄、昏迷
  • 失水、休克、心衰、肺水肿、电解质紊乱→可导致死亡

Burch-Wartofsky评分系统（BWPS）：

评分参数 内容
体温调节障碍 37.2-37.7→5分…≥40.0→30分
心血管系统异常 心动过速90-109→5分…≥140→25分；心衰0-15分；房颤0-10分
中枢神经系统症状 无→0分；轻度激动→10分；谵妄→20分；惊厥/昏迷→30分
胃肠-肝功能异常 无→0分；中度→10分；黄疸→20分
诱因 无→0分；有→10分
  • ≥45分：高度提示甲状腺危象
  • 25-44分：即将发生的危象（impending storm）
  • <25分：基本排除
  • 特点：敏感性高，特异性差

五、实验室和辅助检查

5.1 甲状腺相关化验

血清TSH和甲状腺激素

指标 甲亢时变化 临床意义
TSH ↓↓↓（完全抑制） 灵敏度最高，变化先于T3/T4
TT3 ↑ 受TBG影响（妊娠、口服避孕药→TBG↑→TT3假性升高）
TT4 ↑ 同上
FT3 ↑ 不受TBG影响，反映甲状腺激素的真实活性，
FT4 ↑ 同上

🔬 为什么TSH最灵敏？ TSH与甲状腺激素之间是对数-线性关系（log-linear relationship）：FT4变化2倍→TSH变化约100倍。因此，甲状腺激素的轻微升高就会导致TSH的显著下降。这就是为什么亚临床甲亢时FT4/FT3可能仍在正常范围，但TSH已被抑制。

甲状腺自身抗体测定

抗体 GD中阳性率 临床应用
TRAb（含TSAb） 80%~90% GD特异性标志；早期诊断；判断病情活动/复发；停药指标
TPOAb 50-70% 非GD特异性（桥本更高），但可提示自身免疫背景
TGAb 30-50% 同上

TRAb的临床应用要点：

  • 未治疗的GD患者TRAb主要为TSAb
  • TRAb在ATD治疗过程中逐渐下降→TRAb转阴是停药的重要参考指标
  • 停药时TRAb仍阳性→复发风险极高（>70%）
  • TRAb在RAI治疗后可一过性升高（甲状腺组织被破坏→释放TSHR抗原→免疫反应增强）

5.2 甲状腺相关功能检查

甲状腺摄¹³¹I率

时间点 正常值 甲亢（GD） 甲状腺炎/外源性
3h 5~25% ↑↑，高峰前移 ↓↓（<5%）
24h 20~45% ↑↑ ↓↓
高峰 24小时 前移至2-6小时 无明显峰

高峰前移的机制：TRAb持续刺激→NIS高度上调→甲状腺"饥饿性"快速大量摄碘→短时间内摄碘率即达到很高水平。

甲状腺核素显像（ECT/Scintigraphy）

  • 功能显像：反映甲状腺组织的摄碘功能
    • GD：双叶弥漫性放射性摄取增强
    • 毒性腺瘤：局灶性 “热结节”，周围组织被抑制（“冷”）
    • TMNG：多灶性不均匀高摄取
    • 甲状腺炎：摄取普遍减低

甲状腺超声

  • 血流量：GD血流丰富、血流量增加→ "火海"征（thyroid inferno）
  • 甲状腺结节：数量、大小、分布、性质及特征
  • 甲状腺体积，腺体内回声

CT/MRI

  • 深部情况，甲状腺与周围组织关系和病变范围
  • 眶后CT和MRI有助于诊断甲状腺相关眼病（眼外肌增粗、眶后脂肪增多）

5.3 常规化验检查

检查 甲亢时异常 机制
血常规 WBC/中性粒↓ 甲亢本身可致；需与ATD副作用鉴别
肝功 ALT/AST可轻度↑ 高代谢→肝脏负荷↑
血脂 TC/LDL-C可偏↓ T3→肝脏LDLR↑→LDL清除↑
血糖 少数可↑或糖耐量减低 T3→肠道葡萄糖吸收↑+肝糖原分解↑
血钙、磷 ↑ 骨转换加速→钙磷释放
ALP ↑ 骨源性ALP↑（高骨转换）
ECG 窦速、房颤、房早、室早等 T3→心脏离子通道重构

六、诊断和鉴别诊断

6.1 诊断流程（三步法）

第一步：确定有无甲状腺毒症

  • 高代谢症候群等临床表现
  • 血清T3和T4增高，TSH减低
    • 如果TSH减低但FT3和FT4在正常范围，诊断亚临床甲亢

第二步：确定甲亢病因

  • 甲状腺自身抗体（TRAb, TPOAb, TGAb）
  • 甲状腺摄¹³¹I率
  • 甲状腺超声
  • 甲状腺核素扫描

第三步：GD的诊断

  • 必须
    • ✅ 甲亢诊断成立
    • ✅ 甲状腺呈弥漫性肿大
  • 合并任意一个
    • 浸润性突眼、胫前黏液性水肿、肢端病等（特异性表现）
    • TRAb阳性，其他辅助检查支持

6.2 鉴别诊断

鉴别疾病 鉴别要点
单纯性甲状腺肿 甲功正常，摄碘率正常或轻度↑，TRAb(−)
神经官能症 甲功正常
亚急性甲状腺炎（破坏性甲状腺毒症） 颈痛+触痛+ESR↑↑，摄碘率↓，TRAb(−)，自限性
桥本甲状腺炎（Hashitoxicosis期） TPOAb/TGAb高滴度，TRAb(−)或低滴度，摄碘率↓或正常，一过性；穿刺病理检测
HCG相关性甲亢 妊娠早期/GTD，抗体(−)，病程随hCG下降自行缓解
器质性心脏病 甲功正常→排除甲亢性心脏病
恶性肿瘤 消瘦+厌食→需查甲功排除淡漠型甲亢

七、治疗

7.1 一般治疗

  • 休息、低碘饮食（避免海带紫菜等高碘食物）、戒烟（吸烟加重TAO！）
  • 补充足够热量和营养（高代谢消耗状态）
  • 精神紧张或失眠者→镇静剂

7.2 抗甲状腺药物（ATD）治疗

缓解率：30%~70%

常用药物对比

特征 甲巯咪唑（MMI） 丙硫氧嘧啶（PTU）
规格 5mg或10mg/片 50mg/片
抑制TH合成 ✅ ✅
抑制T4→T3转化 ❌ ✅（抑制外周D1脱碘酶）
甲亢危象 非首选 首选
起始剂量 10-30mg/d（课件写30-45mg/d为上限） 200-300mg/d（课件写300-450mg/d为上限）
维持剂量 5-10mg/d 100-200mg/d（课件写50-100mg/d）
半衰期 4-6h 1-2h
服药次数 单次或分次 必须分次
血浆蛋白结合率 较低 较高
通过胎盘 少 更少
乳汁分泌 少 更少
肝损害类型 胆汁淤积型 肝细胞坏死型（FDA黑框警告）

总结：除妊娠早期、甲亢危象、对MMI治疗不敏感又拒绝RAI或手术者推荐选用PTU外，GD药物治疗优选MMI。

ATD适应症

  • 病情轻，甲状腺较小者
  • 孕妇、年老体弱、严重疾病不宜手术者
  • 甲状腺术前准备
  • 甲状腺次全切后复发而不宜用¹³¹I治疗者
  • 放射碘治疗前后的辅助治疗

ATD疗程（1.5~2年）

阶段 MMI剂量 PTU剂量 目标
初治期 30-45mg/d 300-450mg/d 控制甲功至正常（约4-8周）
减量期 每次减5-10mg 每次减50-100mg 血TH降至正常后减量；甲功维持正常
维持期 5-10mg/d 50-100mg/d 维持1-1.5年

ATD副作用

副作用 发生率 特点 处理
药疹 约5% 最常见 对症+抗组胺药；严重者停药换药
粒细胞减少 — WBC<3×10⁹/L或N<1.5×10⁹/L；需鉴别甲亢本身vs药物所致 停药+必要时泼尼松
粒细胞缺乏 0.2%~0.5% 最严重；发热、咽痛等感染症状；ANC<0.5×10⁹/L 立即停药抢救，永远不再使用ATD
肝损害 — PTU→肝细胞坏死（与剂量无关）；MMI→胆汁淤积（与剂量相关） 保肝+停药
ANCA相关血管炎 罕见 PTU多见；紫癜、发热、关节痛、肾脏损害 及时停药，常可自行恢复

ATD停药指征与复发

停药指征（四条均需满足）：

  1. 达到疗程（1.5-2年）
  2. 临床征象完全缓解
  3. 血TH和TSH水平长期维持正常
  4. TRAb正常（转阴）

复发：完全缓解半年以上又有反复者。复发主要出现在第1年内，3年后很少复发。

ATD优缺点：

  • 优点：疗效肯定、不导致永久性甲减、方便、经济、安全
  • 缺点：疗程长、停药后复发率高（30-70%）、个别存在严重药物不良反应

7.3 其他药物治疗

复方碘溶液（Lugol’s Solution）

  • 适应症：仅用于术前准备和甲亢危象；可用于甲亢心脏病；孕妇禁用
  • 机制：
    • 减少甲状腺充血（术前2周使用→减少术中出血）
    • 暂时性抑制TH合成和释放（Wolff-Chaikoff效应）
    • 不可长期使用（甲状腺可"逃逸"Wolff-Chaikoff效应→碘致甲亢加重）

β受体阻滞剂（普萘洛尔/Propranolol）

  • 机制：
    • 阻断交感神经兴奋效应→缓解心悸、震颤、多汗等症状
    • 抑制外周T4→T3转化（大剂量≥160mg/d时通过抑制D1脱碘酶）
  • 应用场景：甲亢初治期、术前准备与碘剂合用、¹³¹I治疗前后、甲亢危象、甲亢心脏病
  • 禁忌症：哮喘、妊娠（可引起宫缩）

7.4 放射碘（RAI）治疗

机制

¹³¹I被甲状腺摄取后→释放β射线（射程仅2mm）→破坏甲状腺滤泡细胞→不会累及毗邻组织（甲状旁腺安全）

效果

  • 6-12周甲功恢复至正常
  • 80%患者可一次治愈
  • 半年仍未缓解可再次治疗

适应症

  • 中度甲亢
  • 年龄 >25岁
  • 经ATD治疗无效或对ATD过敏
  • 不宜手术、不愿意手术或术后复发者
  • 某些高功能结节的甲亢患者

禁忌症

  • 妊娠、哺乳期妇女（绝对禁忌！）
  • 年龄25岁以下
  • 严重心肝肾衰竭或活动性肺结核
  • WBC<3×10⁹/L或N<1.5×10⁹/L
  • 重症浸润性突眼（RAI可能加重GO）
  • 甲状腺危象
  • 摄碘功能4小时小于20%

并发症

并发症 特点
甲减 累计发生率40%-80%，永久性→需终身L-T4替代
放射性甲状腺炎 治疗后7-10天出现（滤泡破坏释放TH→一过性甲状腺毒症）
突眼恶化 RAI后TRAb可一过性升高→加重GO；需糖皮质激素保护、避免甲减
甲亢危象

远期安全性

  • 不影响患者生育率和遗传缺陷
  • 不增加甲状腺癌/白血病等癌症的风险

7.5 手术治疗（甲状腺切除术）

适应症

  • 中重度甲亢，服药无效，或停药复发，或不能坚持服药者
  • 甲状腺肿大显著，有压迫症状
  • 胸骨后甲状腺肿
  • 结节性甲状腺肿伴甲亢

禁忌症

  • 严重浸润性突眼
  • 合并严重心、肝、肾疾病不能耐受手术
  • 妊娠前3个月和第6个月后

并发症

  • 甲状旁腺功能减退症（术中误伤/误切甲状旁腺→低钙血症）
  • 喉返神经损伤（声音嘶哑、呼吸困难）
  • 甲减
  • 诱发甲状腺危象（术前准备不充分时）
  • 突眼加重

7.6 三种治疗策略对TRAb和甲状腺激素的影响对比

治疗 TRAb变化 FT3/FT4变化 后续处理
ATD（MMI 12-18个月） 逐渐下降→可能转阴 3-6个月恢复正常 停药观察，30-70%复发
RAI 先一过性升高→数月后下降 6-12周恢复；后期可能甲减 RAI后需L-T4替代（40-80%最终永久性甲减）
手术 术后快速下降 术后即刻甲功改变 术后即刻启动L-T4替代

7.7 甲状腺危象的治疗

① 抑制甲状腺激素合成和释放

ATD：

  • 首选PTU（因能抑制外周T4→T3转化）
  • 首剂 600mg，以后 200mg tid
  • 如PTU不耐受→MMI 20-30mg q6h

碘剂（必须在ATD给药后至少1h再用！）：

  • 鲁戈氏碘液：4~8滴 q6~8h 口服
  • 饱和KI：5滴 q6-8h
  • 不超过1周，通常3-5天

② 改善甲状腺毒症症状

  • 普萘洛尔（心得安）：60~80mg q4h（大剂量≥160mg/d可抑制外周T4→T3转化）
  • 替代：阿替洛尔50-200mg/d；美托洛尔100-200mg/d
  • 艾司洛尔（超短效β-blocker）：负荷剂量250~500 μg/kg IV，维持50~100 μg/(kg·min) IV

③ 拮抗应激

  • 糖皮质激素：氢化可的松 100mg q8h 或 q6h
    • 作用：抑制外周T4→T3转化 + 纠正相对性肾上腺皮质功能不全

④ 支持对症处理

  • 去除诱因（感染等）
  • 物理降温
  • 冬眠合剂（镇静+降温）
  • 避免使用水杨酸药物（阿司匹林竞争TBG结合位点→游离T3/T4↑→加重危象！）
  • 供氧、脏器功能监护

7.8 甲状腺相关眼病（TAO）的治疗

一般治疗

  • 控制危险因素：戒烟、治疗高血脂、保持甲功正常、眼部防护
  • 补充相关微量元素和维生素（硒的补充有循证支持——EUGOGO研究示硒可改善轻度GO）

系统性治疗

  • 免疫抑制剂：
    • 糖皮质激素（静脉甲泼尼龙冲击→一线）
    • 生物制剂：IGF-1R抗体（Teprotumumab）——FDA批准用于活动性中重度GO的突破性药物；CD20抗体（Rituximab）；IL-6受体抗体（Tocilizumab）
    • 传统免疫抑制剂（霉酚酸酯、环孢素等——二线）

局部治疗

  • 眼药水、眼膏（人工泪液保护角膜）
  • 眼眶放射治疗（二线）

手术治疗

  • 稳定期采用：眼眶减压术、斜视矫正术、眼睑矫正术
  • 急性期威胁视力时（视神经压迫性神经病变）：紧急眼眶减压拯救视力

TAO治疗决策流程

  1. 所有TAO→一般治疗（治疗甲状腺疾病+眼部支持+控制危险因素）
  2. 活动期（CAS评分评估）→分级处理：
    • 轻度+不影响QOL→观察
    • 轻度+影响QOL→免疫抑制治疗
    • 中重度→一线：糖皮质激素静脉冲击治疗→6周评估疗效
    • 极重度（视力威胁）→一线：糖皮质激素静脉冲击→1-2周评估
  3. 一线无效/不耐受→二线（眼眶放射治疗、生物制剂、免疫抑制剂、再次糖皮质激素冲击）
  4. 非活动期→功能/外观需求→手术矫正

7.9 甲亢合并妊娠

  • 宜ATD治疗
    • 妊娠早期选用PTU（MMI有致畸风险——MMI embryopathy）
    • 用量要小
    • FT3和FT4维持在正常上限水平（避免过度治疗→胎儿甲减）
  • 普萘洛尔可引起宫缩，造成流产或早产→慎用，短期可用
  • 必要时妊娠中期可选择手术
  • 禁用RAI治疗（¹³¹I通过胎盘破坏胎儿甲状腺）
  • TRAb可通过胎盘→引起新生儿甲亢（一过性，随母体TRAb清除而缓解）；最好在甲功正常、TRAb正常或低水平时妊娠

7.10 前沿拓展——甲亢治疗新靶点

新药/新靶点 机制类别 作用原理
Rituximab (anti-CD20) B淋巴细胞免疫调节 清除CD20⁺ B细胞→减少TSAb产生
Iscalimab (anti-CD40) B淋巴细胞免疫调节 阻断CD40共刺激→抑制B细胞活化
Belimumab (anti-BAFF) B淋巴细胞免疫调节 阻断B细胞激活因子→B细胞存活↓
FcRn阻断剂 阻断免疫球蛋白再循环 FcRn（新生儿Fc受体）负责IgG的再循环回收；阻断FcRn→加速TSAb清除→降低TRAb水平
K1-70 (Blocking TRAb) TSH受体信号阻断 人源化阻断性TRAb→竞争性阻断TSAb与TSHR结合
小分子TSHR拮抗剂 TSH受体信号阻断 直接阻断TSHR的信号转导
免疫调节性TSHR肽段 免疫耐受 诱导TSHR特异性免疫耐受→从根源上关闭自身免疫反应

八、总结——高频考点速查

🎯 Graves病诊断要素

  1. 甲亢确诊（FT3↑, FT4↑, TSH↓）
  2. 甲状腺弥漫性肿大
  3. TRAb阳性
  4. 特征性表现：浸润性突眼、胫前黏液性水肿、肢端病

🎯 甲状腺毒症 vs 甲亢的鉴别关键

  • 摄碘率：甲亢↑ vs 甲状腺炎/外源性↓
  • TRAb：GD(+) vs 其他多数(−)
  • ESR：亚急性甲状腺炎↑↑ vs GD正常

🎯 ATD选择原则

  • 一般首选MMI
  • PTU仅用于：妊娠早期、甲亢危象、MMI不耐受

🎯 三种治疗方案的适应症核心

  • ATD：轻症、初发、孕妇
  • RAI：ATD失败/复发、中度甲亢、>25岁、不宜手术
  • 手术：压迫症状、巨大甲状腺、怀疑癌变

🎯 甲状腺危象治疗用药时序

1
2
3
PTU 600mg（首剂）→ 1h后碘剂 → 同时：普萘洛尔+氢化可的松+物理降温
维持：PTU 200mg tid + 碘剂3-5天 + β-blocker + 糖皮质激素 + 去除诱因
⚠ 禁用阿司匹林！

🎯 RAI的"绝对禁忌"

妊娠、哺乳——永远记住这一条！