一、肾脏功能总览与肾单位异质性

1.1 肾脏的双重身份

功能维度 具体内容 高阶延伸
排泄 代谢终产物（尿素、肌酐、尿酸）、药物、毒物 也是水电解质/酸碱稳态的终末调节器官
内分泌 肾素(renin)、1,25(OH)₂D₃、EPO、激肽/前列腺素 见下方分子机制板块

内分泌产物的分子定位：

  • 肾素 → 球旁细胞（JG cells），启动 RAAS
  • 1,25(OH)₂D₃ → 近端小管 1α-羟化酶（CYP27B1） 将 25(OH)D₃ 羟化 → 升血钙。CKD 时此酶活性下降 → 肾性骨病的分子根源
  • EPO → 肾皮质与外髓交界处的间质成纤维样细胞（REP cells），受 HIF-2α 调控。这是 CKD 贫血及新药 罗沙司他（HIF-PHI） 的靶点
  • 前列腺素（PGE₂/PGI₂） → 舒张入球小动脉，是 NSAID 损肾的机制基础

1.2 两类肾单位（功能分化的解剖基础）

特征 皮质肾单位 (cortical) 近髓肾单位 (juxtamedullary)
占比 85–90% 10–15%
入/出球小动脉口径比 约 2:1 无显著差异
髓袢 短，仅到外髓层 长，深入内髓
出球小动脉去向 管周毛细血管网 管周网 + U型直小血管(vasa recta)
主要功能 滤过 + 重吸收 尿液浓缩与稀释

🔑 机制溯源：皮质肾单位入球>出球的 2:1 口径差 → 制造高肾小球毛细血管压（~45 mmHg）→ 这是维持高 GFR（肾小球滤过率） 的解剖前提。这也解释了ACEI/ARB（扩张出球小动脉为主）为何能降低球内压、保护肾脏却可能使 GFR 短期下降。

二、肾血流量（RBF）及其调节

2.1 RBF 的特点

  • 量大且分布不均：1200 mL/min（占心输出量 20–25%），但肾仅占体重 0.5%
  • 分布：94% 皮质 / 5% 外髓 / <1% 内髓（内髓低灌注 → 易缺血，是急性肾小管坏死好发于髓质的解剖基础）
  • 串联两套毛细血管网：肾小球网压力高（利于滤过）↔ 管周网压力低（利于重吸收）；髓质的U型直小血管有利于维持肾髓质高渗。
  • 自身调节范围：动脉压 80–180 mmHg —— 肾血流量能适应于泌尿功能主要依靠自身调节

2.2 自身调节的两大学说

① 肌源学说（Myogenic mechanism）

1
2
血压↑ → 血管壁牵张 → 血管平滑肌细胞膜机械门控Ca²⁺通道开放 
→ Ca²⁺内流↑ → 平滑肌收缩 → 血管口径↓ → 阻力↑ → RBF恒定
  • 证明实验：罂粟碱/水合氯醛抑制平滑肌 → 自身调节消失
  • 极限：<80 mmHg（舒张到顶）或 >180 mmHg（收缩到顶）则失效

② 管-球反馈（Tubulo-glomerular feedback, TGF）

1
2
血压↑ → 肾血流量↑，GFR↑ → 远曲小管NaCl流量↑ → 致密斑(macula densa)感受 
→ 释放腺苷(ATP/adenosine) → 入球小动脉收缩 → GFR回落
  • 结构基础：球旁器（JGA） = 球旁细胞 + 致密斑 + 球外系膜细胞
    • 球旁细胞：入球小动脉中膜上皮样细胞，含肾素颗粒（压力感受器）
    • 致密斑：远曲小管起始部高柱状上皮，NaCl 化学感受器
    • 球外系膜细胞：连接二者，有吞噬+收缩功能

2.3 神经-体液调节

  • 神经：肾交感神经 → NE → α受体 → 缩血管、↓RBF；同时刺激肾素释放、促进重吸收。（肾脏无副交感末梢）
  • 体液：
    • 缩肾血管减血流：E、NE、AngII、血管升压素、内皮素
    • 舒肾血管增血流：PGE₂、PGI₂、NO、ACh、心钠肽
  • 整合逻辑：平时靠自身调节；应急时（失血、剧烈运动）神经体液主导 → 牺牲肾血流，保心脑

三、肾小球滤过

  • 尿生成的基本过程：
    • 血液 - 肾小球毛细血管滤过 - 超滤液（原尿）
    • 超滤液 - 肾小管和集合管选择性重吸收入血
    • 肾小管和集合管分泌 - 超滤液形成终尿

3.1 核心定量指标

指标 定义 数值
GFR 单位时间双肾生成的超滤液量 125 mL/min ≈ 180 L/day
肾血浆流量(RPF) — 660 mL/min
滤过分数(FF) GFR/RPF 125/660 ≈ 19%（约20%）

FF 的临床推演：

  • 急性肾小球肾炎：RPF 变化不大，GFR↓ → FF↓
  • 心力衰竭（早期）：RPF 明显↓，GFR 因出球小动脉代偿性收缩而变化不大 → FF↑

FF 改变 → 直接影响出球后管周毛细血管的血浆胶体渗透压 → 进而影响近端小管重吸收（球-管平衡的体液基础）

3.2 滤过膜三层结构（Glomerular Filter）

层次 结构 孔径 屏障性质
内层 毛细血管内皮细胞 窗孔 70–90 nm 阻血细胞，带负电
中层 基膜(GBM) 2–8 nm 网孔 机械+电荷双屏障（主力）
外层 足细胞(podocyte) 裂隙膜 4–11 nm，nephrin 阻蛋白质

🧬 分子机制溯源：

  • 裂孔素(nephrin) 编码基因 NPHS1 突变 → 先天性肾病综合征（芬兰型）
  • podocin（NPHS2） 突变 → 激素抵抗型 FSGS
  • 微小病变肾病（MCD）：足细胞足突融合 + GBM 负电荷丢失 → 选择性蛋白尿（白蛋白）。这正是课件强调的"基膜负电荷减少→白蛋白滤过→蛋白尿"的分子版本

3.3 滤过的决定因素（三大类）

因素1：滤过膜通透性

  • 分子大小：有效半径 <2.0 nm 自由通过；2.0–4.2 nm 部分；>4.2 nm 不能
  • 电荷：同等大小下带正电 > 带负电（因屏障带负电）
  • 滤过膜的面积：人两侧肾脏全部肾小球毛细血管总面积1.5㎡。肾小球毛细血管变窄/堵塞 - 有效滤过面积↓ - GFR↓
  • 球内膜细胞舒缩可以影响有效滤过面积

**因素2：有效滤过压（EFP）

1
EFP = （肾小球毛细血管血压+肾小囊内液胶体渗透压（可忽略）） − (血浆胶体渗透压 + 囊内压)
  • 标准数值（入球端）：45 − (25 + 10) = +10 mmHg → 有滤过
  • 出球端：45 − (35 + 10) = 0 mmHg → 滤过平衡(filtration equilibrium)，滤过停止
  • 关键概念：滤过平衡点距入球端越近 → 有效滤过面积越小 → GFR 越低

因素3：肾血浆流量（RPF）

  • RPF↑ → 胶体渗透压上升变慢 → 滤过平衡点后移（靠近出球端）→ 有效滤过段变长 → GFR↑
  • 测量RPF可用：碘锐特/对氨基马尿酸

3.4 影响 GFR 的因素总表（临床映射）

环节 改变 临床情境 GFR/尿
滤过膜孔径↑ — 肾炎 ↑（血尿/蛋白尿）
滤过膜负电荷↓ — MCD/肾炎 蛋白尿
滤过膜面积↓ — 慢性肾炎硬化 少尿/无尿
毛细血管血压↓ EFP↓ 大失血、休克 GFR↓
血浆胶体渗透压↓ EFP↑ 快速大量输生理盐水、低蛋白血症 GFR↑
囊内压↑ EFP↓ 结石、肿瘤致输尿管梗阻 GFR↓
RPF↓ — 中毒性休克 GFR↓

四、肾小管与集合管的重吸收

4.1 转运方式与途径

  • 主动转运：原发性（ATP直接供能，如 Na⁺-K⁺-ATPase）/ 继发性（Na⁺梯度驱动，如 SGLT、Na⁺-AA）
  • 被动转运：顺梯度（水靠 AQP）
  • 途径：跨细胞 vs 细胞旁

4.2 Na⁺ 的重吸收（99%）

部位 占比 转运体/机制 对应利尿剂
近端小管前半段 65–70% Na⁺-H⁺交换(NHE3)、Na⁺-X同向(葡萄糖/AA) 乙酰唑胺(间接)
近端小管后半段 — Na⁺、Cl⁻ 细胞旁被动 —
髓袢降支细段 — 对 Na⁺/Cl⁻ 不通透，仅通水 —
髓袢升支粗段 20% NKCC2（Na⁺-K⁺-2Cl⁻） 呋塞米/依他尼酸（袢利尿剂）
远曲小管 — NCC（Na⁺-Cl⁻同向） 噻嗪类
集合管 12% ENaC（主细胞） 阿米洛利、醛固酮拮抗剂

🧬 分子-药理-临床整合：

  • NKCC2 突变 → Bartter 综合征（似长期用袢利尿剂：低钾、代碱、高钙尿）
  • NCC 突变 → Gitelman 综合征（似长期用噻嗪：低钾、代碱、低钙尿、低镁）
  • ENaC 功能获得性突变 → Liddle 综合征（假性醛固酮增多：高血压、低钾、代碱，醛固酮低）— 治疗用阿米洛利而非螺内酯，这是机制决定用药的典范

🔑 髓袢升支粗段 NKCC2 工作时：K⁺ 经 ROMK 回漏管腔 → 管腔正电位 → 驱动 Mg²⁺/Ca²⁺ 经细胞旁重吸收。这解释了袢利尿剂为何引起低镁低钙（管腔正电位消失）。

4.3 Cl⁻ 的重吸收

  • 近端小管前半段不吸收 Cl⁻；后半段经细胞旁被动（顺浓度差）或 Cl⁻-HCO₃⁻交换
  • 髓袢升支粗段 NKCC2 主动；远曲 NCC 主动；集合管细胞旁被动

4.4 水的重吸收（99%）

部位 占比 机制 通道
近端小管 65–70% 渗透（球-管平衡，不受调节） AQP1
髓袢降支细段 ~15% 渗透 AQP1
升支(细+粗)、远曲 0 对水不通透 —
集合管 15–20% 受 ADH 调节 顶端AQP2 / 基底AQP3,4

🔑 决定终尿量的是集合管（受 ADH 调控），而非近端小管。
🧬 ADH → V2受体 → Gs/cAMP/PKA → AQP2 磷酸化并插入顶端膜。AQP2/V2R 突变 → 肾性尿崩症；机制也是托伐普坦（V2拮抗剂）治疗低钠/ADPKD 的靶点。

4.5 HCO₃⁻ 的重吸收（排酸保碱）

  • 99%+ 重吸收，80% 在近端小管，以 CO₂ 形式经膜（脂溶性）
  • 依赖碳酸酐酶(CA)：管腔侧 CA Ⅳ + 胞内 CA Ⅱ
  • pH↓ 时 CA 活性↑ → 产更多 H⁺ → 利于排酸保碱
  • 乙酰唑胺 = CA抑制剂 → 抑制 H⁺分泌 → HCO₃⁻丢失 → 代谢性酸中毒（也用于青光眼、高原病）

4.6 葡萄糖的重吸收 ★★★（SGLT2 抑制剂热点）

  • 机制：继发性主动转运，顶端膜 Na⁺-葡萄糖同向转运体
    • SGLT2（近端小管 S1/S2 段）：转运 ~90%，低亲和高容量
    • SGLT1（S3段）：转运 <10%，高亲和低容量
    • 基底侧膜：GLUT2 易化扩散出胞
  • 全部在近端小管前半段重吸收

关键定量概念：

概念 定义 数值
肾糖阈 尿中刚出现葡萄糖时的血糖浓度 ~180 mg/100mL（10 mmol/L）
葡萄糖最大转运率™ 全部肾小管吸收达极限 男 ~375 / 女 ~300 mg/min

🧬 前沿整合（课件重点铺垫）：

  • SGLT2 发现史：根皮苷(phlorizin, 1835)→ Wright 分子克隆 → 选择性抑制剂（恩格列净、达格列净）
  • 北大陈雷课题组 2022 Nature 解析恩格列净结合结构
  • 机制升华：SGLT2i 不仅降糖（尿糖排出→渗透性利尿→减重），更通过恢复 TGF（增加致密斑 NaCl 感知 → 入球小动脉收缩 → 降球内压）实现心肾保护。这是 DAPA-CKD、EMPA-KIDNEY 等里程碑试验的机制核心，已写入 KDIGO 2024 CKD 指南一线推荐。

4.7 氨基酸重吸收

  • 机制同葡萄糖（Na⁺同向转运），近端小管前半段 100% 重吸收

4.8 尿素的重吸收与肾内再循环

  • 40–50% 近端小管重吸收，经尿素通道(UT)
  • 肾内尿素再循环：内髓集合管 UT-A1/A3 → 内髓间质 → 髓袢降支 UT-A2 回流；直小血管 UT-B
  • 意义：与 NaCl 各占 50% 维持内髓高渗 → 尿浓缩的关键

五、肾小管与集合管的分泌

5.1 H⁺ 分泌

  • 主要部位：近端小管（Na⁺-H⁺交换，继发性主动）
  • 集合管：闰细胞 H⁺-ATPase（氢泵） 主动泌H⁺
  • 缓冲：H⁺ + HPO₄²⁻ → H₂PO₄⁻（可滴定酸）；H⁺ + NH₃ → NH₄⁺
  • 意义链：泌H⁺ ⇄ HCO₃⁻重吸收 ⇄ 酸碱平衡

5.2 NH₃/NH₄⁺ 分泌

  • 来源：尿氨是血氨 400 倍，主要肾内生成（谷氨酰胺 → 2NH₃/NH₄⁺ + 2HCO₃⁻）
  • 机制：NH₄⁺ 经 Na⁺-H⁺交换体（替代H⁺）入腔；NH₃ 脂溶性自由扩散，腔内 NH₃+H⁺→NH₄⁺→NH₄Cl 排出
  • 意义：利于泌H⁺、促 HCO₃⁻重吸收（慢性酸中毒时产氨能力代偿性↑）

5.3 K⁺ 的重吸收与分泌

  • 重吸收：65–70% 近端 + 25–30% 髓袢
  • 分泌部位：远端小管 + 皮质集合管主细胞（被动）
  • 机制：Na⁺泵 → 胞内高K⁺ + Na⁺重吸收致管腔负电位 → K⁺顺电化学梯度分泌
  • “多吃多排、少吃少排、不吃也排”（→ 解释禁食仍可低钾血症）
  • 酸碱-钾偶联（高频考点）：
    • 酸中毒 → H⁺-Na⁺交换占优、抑制K⁺分泌 → 高钾血症
    • 碱中毒 → K⁺分泌↑ → 低钾血症
  • 利尿剂：袢/噻嗪 → 远端Na⁺负荷↑ → 排钾；阿米洛利/螺内酯 → 保钾

六、各段功能整合速记表

物质 近端小管 髓袢 远端+集合管
NaCl重吸收 65–70% 20% 12%（受醛固酮调节）
水重吸收 65–70% 15%(降支) 受ADH调节
葡萄糖/AA 100% — —
K⁺重吸收 65–70% 25–30% （此处主分泌）
HCO₃⁻重吸收 80% — 闰细胞部分
H⁺分泌 主要(NHE) — 闰细胞氢泵
K⁺分泌 — — 主要部位