章节地图

肾上腺皮质三带三药 → 糖皮质激素（GC，重点）→ 盐皮质激素（MC）→ 皮质激素拮抗药。

1
2
3
4
肾上腺皮质（胆固醇为共同原料）
├─ 球状带 → 盐皮质激素(醛固酮)      受RAAS调控
├─ 束状带 → 糖皮质激素(皮质醇)      受ACTH调控  ★本章核心
└─ 网状带 → 性激素(DHEA等雄激素)

一、化学结构与构效关系（理解所有GC药物差异的钥匙）

基本骨架：类固醇（甾体）。生理活性必需结构：C3酮基、C4-5双键、C17二碳侧链（C20羰基+C21羟基）。

结构特点 盐皮质激素 糖皮质激素
C17 无羟基 有羟基
C11 无氧或与C18成内酯环（醛固酮） 有酮基或羟基
主作用 水电解质 糖代谢+抗炎

【构效关系】

修饰 抗炎/糖代谢 水钠潴留 代表药
① C1-2引入双键 ↑4–5倍 减弱 可的松→泼尼松、氢化可的松→泼尼松龙
② 引入羟基 ↑ 几乎不变 —
③ 引入16α-甲基 显著↑、持续时间延长 几乎无影响 地塞米松、倍他米松
④ 引入9α-氟 ↑（同时水盐作用也↑） ↑↑ 氟氢可的松（→反用作盐皮质激素）、氟轻松（外用）

临床转化逻辑：地塞米松 = 双键+氟+16甲基 → 抗炎极强、几乎无水钠潴留、长效（故为强效全身抗炎/DST试验首选）；氟氢可的松 = 加氟但无16甲基 → 强水钠潴留 → 反过来用作盐皮质激素替代（治Addison、CAH失盐型）。同一氟修饰，加不加16甲基，命运截然不同。

二、糖皮质激素（GC）

（1）分泌与调节：HPA 轴

1
2
3
下丘脑 CRH ─(垂体门脉)→ 腺垂体 ACTH ─(cAMP)→ 束状带 → 皮质醇
   ▲                        ▲                            │
   └──────── 长负反馈(－) ───┴────────────────────────────┘

长期外源GC强烈抑制HPA轴 → 肾上腺皮质萎缩 → 必须逐渐减量停药，骤停致急性肾上腺皮质功能不全。
调控差异（关键考点）：GC受HPA轴调控，醛固酮主要受RAAS调控 → 故外源ACTH对皮质醇影响远大于对醛固酮（垂体功能减退时醛固酮基本正常的药理基础）。

（2）体内过程

  • 天然皮质醇：非应激日分泌10–20mg；昼夜节律（晨峰）；受ACTH脉冲控制；90%与CBG（皮质类固醇结合球蛋白）结合（储存库，妊娠/甲亢时CBG↑）；血浆t½ 60–90min。
  • 代谢：仅~1%原型经尿排（即尿游离皮质醇UFC，库欣诊断指标）；20%经11β-羟类固醇脱氢酶转为可的松；其余肝代谢。
  • 合成药：以白蛋白结合为主。

（3）作用机制：GR核受体 + 四种转录调控

1
2
3
4
5
6
7
基因组效应(延迟,数小时-天)：
  GC → 胞内结合GR → 入核 → 四种转录调控:
    A. 经典正调控：结合GRE直接激活基因(如抗炎蛋白膜联蛋白-1)
    B. 结合nGRE直接抑制基因转录
    C. 与AP-1蛋白-蛋白互作(转录干扰)  ── 抗炎核心
    D. 与NF-κB蛋白-蛋白互作(转录干扰)  ── 抗炎核心
非基因组效应(快速,数秒-分钟)：膜起始GC信号(membrane-initiated)

GC抗炎的核心是 C/D两条"转录干扰"通路——抑制AP-1和NF-κB这两大促炎转录因子，下调几乎所有促炎基因（细胞因子、COX-2、NOS）。这解释了GC"非特异性、广谱抗炎"特性。

（4）生理与药理作用

生理效应相关：

  • 允许作用：血管/支气管平滑肌对儿茶酚胺的反应、脂肪细胞分解反应所必需。
  • 代谢双相：合成代谢（促糖异生、升血糖、脂质重分布）+ 分解代谢（淋巴/结缔/骨骼肌/外周脂肪/皮肤） → 直接对应库欣三联：骨质疏松（骨基质↓骨吸收↑）、皮肤变薄（胶原↓）、肌萎缩肌无力（肌蛋白分解）。

七大药理作用（超生理剂量）：

作用 机制要点
1. 抗炎（最重要） 早期减红肿热痛渗出，后期抑成纤维细胞增生防粘连疤痕；抑PG/LT/缓激肽/组胺、抑促炎细胞因子(IL-1/2/6/8、TNFα)、诱抗炎因子(IL-10)、抑NOS。 抗炎不抗菌→须合用抗生素防感染扩散
2. 免疫抑制/抗过敏 抑制病理性免疫疾病、巨噬细胞呈递抗原；抑制淋巴细胞增殖促凋亡；小剂量抑细胞免疫；大剂量抑B细胞→浆细胞，减抗体（抑体液免疫）；抑肥大细胞脱颗粒
3. 抗毒 提高对内毒素耐受、稳定溶酶体膜、直接抑制体温中枢退热（抗内毒素非抗外毒素）
4. 抗休克 抗炎、抗毒、免疫抑制的结合效果；扩张痉挛血管+强心、↑血管对缩血管物质反应性、稳定溶酶体膜减少MDF（心肌抑制因子）
5. 血液成分 ↑红细胞、血小板、中性粒；↓淋巴、单核、嗜酸、嗜碱（中性粒"假性升高"实为脱边集入血+趋化↓）
6. 中枢 提高CNS兴奋性：欣快、失眠、激动，少数焦虑抑郁/精神失常
7. 其他 胃肠（↑胃酸食欲、大剂量诱发溃疡）、骨骼（抑成骨→骨质疏松、儿童生长障碍）

（5）常用药分类（按作用时间）

类别 维持时间 代表药 等效剂量逻辑
短效 8–12h 可的松、氢化可的松 接近天然，水钠潴留明显，用于替代治疗
中效 12–36h 泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安奈德 长期治疗主力
长效 36–54h 地塞米松、倍他米松 抗炎最强、几无水钠潴留，但长期用强烈抑制HPA轴致肾上腺萎缩

（6）临床应用

  1. 肾上腺皮质功能紊乱：
    • Addison病（原发性皮质减退）：氢化可的松20–30mg/d + 盐皮质激素（氟氢可的松）；急性危象→大剂量非口服氢化可的松+纠正水电解质。
    • 先天性肾上腺增生（CAH）：见下机制框。
    • 诊断：地塞米松抑制试验（DST） + UFC → 库欣综合征诊断。
  2. 严重感染/炎症（中毒性菌痢、暴发流脑）：必须合用足量抗生素，病毒感染不用。
  3. 自身免疫病（风湿、SLE、肾病综合征）；过敏性疾病（血清病、顽固哮喘、血管神经性水肿）。
  4. 器官移植抗排斥（合用免疫抑制剂）。
  5. 休克（感染性合用抗生素、过敏性次选、心源性结合病因、低血容量补容量）。
  6. 血液病（急淋、再障、ITP——停药易复发）。
  7. 哮喘：吸入型（倍氯米松、布地奈德、曲安奈德）控制慢性哮喘；口服（泼尼松）短期加强；注射（氢化可的松）严重发作。

【CAH 药理机制·两型对比】

1
2
21-羟化酶缺乏(最常见)→皮质醇↓→ACTH代偿↑→17-OHP堆积↑→雄激素↑→男性化(失盐)
11-羟化酶缺乏→11-脱氧皮质酮(DOC)堆积→盐皮质激素活性↑→高血压+低血钾

治疗共性：补GC（如氢化可的松/泼尼松隔日）→ 负反馈抑制ACTH → 减少雄激素/前体堆积 ±补盐皮质激素。

（7）不良反应（"久用、停药、激素作用"三类）

  1. 医源性库欣综合征：满月脸、水牛背、向心性肥胖、高血压、低血钾、高血糖、骨质疏松/自发骨折/缺血性骨坏死（补钙+VitD）
    禁用于：高血压、动脉硬化、心肾功能不全、糖尿病。
  2. 诱发/加重感染（免疫↓）、诱发消化性溃疡（出血穿孔）、精神症状（精神病/癫痫禁慎用）、青光眼/白内障、儿童生长迟缓。
  3. 超生理剂量氢化可的松/可的松的盐皮质激素样作用：水钠潴留、失钾、升压。
  4. 吸入型：声嘶、口腔念珠菌感染（用后漱口）。

停药相关

  • 肾上腺抑制：皮质醇用 >2周即出现HPA轴抑制；轴恢复需2–12月，皮质激素水平正常需6–9月。
  • 应用>1月者遇意外应激，必须补充应激剂量GC（防肾上腺危象）。
  • 减量/停药须缓慢递减至替代水平。
  • Q&A经典题：中毒性感染GC辅助治疗→必须合用足量抗生素；停药时先停GC，待感染完全控制再停抗生素。

（8）疗程方案

方案 适应 要点
大剂量突击 危重 氢化可的松200–300mg/次，≤3–5天
一般量长期 慢性病 泼尼松10–20mg，渐减停
隔日疗法 长期维持 一/二日量隔日晨服——利用晨峰，对HPA抑制最小
小剂量替代 补充 氢化可的松10–20mg

【药动学图解逻辑】 隔日疗法用中效泼尼松（"OFF日"让HPA轴恢复）；长效地塞米松不能隔日用（作用跨越间歇期，长期致肾上腺萎缩）。这是"隔日疗法选中效不选长效"的药动学依据。

三、盐皮质激素（Mineralocorticoids, MC）

  • 天然：去氧皮质酮（DOC）、醛固酮；合成：氟氢可的松（fludrocortisone）。
  • 分泌调节：球状带合成；ACTH中等刺激；血管紧张素 + 血钾/血钠为主要调节。
  • 作用机制（MR受体）：
    1
    2
    醛固酮→结合MR→入核→诱导蛋白→
      ↑远曲小管/集合管Na⁺主动重吸收 + Na⁺-K⁺/Na⁺-H⁺交换 → 保钠排钾排氢
  • 临床：慢性肾上腺皮质功能不全（纠正失水失钠、钾潴留）。

【MR的非上皮作用】 醛固酮还激活免疫/内皮/心肌细胞的MR → 炎症、肥大、纤维化、ROS↑ → 这是螺内酯/依普利酮治疗心衰、改善心脏重构的机制基础（超越单纯利尿）。

四、肾上腺皮质拮抗药（库欣治疗核心）

（1）皮质醇合成抑制药（酶抑制剂）—— 按酶靶点记忆

1
2
3
胆固醇→孕烯醇酮→...→11-脱氧皮质醇 ─(CYP11B1=11β-羟化酶)→ 皮质醇
                                          ▲
关键靶酶 CYP11B1：美替拉酮、奥唑司他、酮康唑均抑制此步
药物 靶点/机制 特点
美替拉酮（甲吡酮） 抑制11β-羟化酶（CYP11B1） 治库欣 + ACTH生成测试
酮康唑 抑制肾上腺P450（CYP11B、CYP17） 抗真菌药兼用；肝毒性、男性乳房发育；15–25%脱逸；已退市
奥唑司他（osilodrostat） 抑CYP11B1/B2（±CYP17裂解酶） 中国已获批治成人库欣；IC50最低（最强）；雄激素/盐前体↑致多毛高血压低钾
氨鲁米特 抑制合成初始步骤（侧链裂解） —
曲洛司坦 3β-羟类固醇脱氢酶抑制 胃肠副作用
阿比特龙 阻断17α-羟化酶 前列腺癌治疗；代偿性ACTH/醛固酮↑
依托咪酯 静脉麻醉药 库欣急症静脉降皮质醇（~100%控制血清皮质醇）
米托坦（mitotane） 靶向损伤束状带/网状带细胞使其萎缩坏死，不影响球状带（DDT类细胞毒） 肾上腺皮质癌；“药物性肾上腺切除”；需补外源GC替代；美国退市

（2）糖皮质激素受体拮抗药

  • 米非司酮（RU-486）：孕激素受体拮抗（抗孕/抗早孕），高剂量阻断GR→抗皮质醇。用于无法手术的异位ACTH综合征、难治重症库欣（仅缓解症状，不降皮质醇）。

（3）盐皮质激素受体拮抗药（MR拮抗剂）

药物 特点 临床
螺内酯 醛固酮结构类似物，竞争MR 原发性醛固酮增多症、利尿、心衰；不良反应：高钾、性激素样（男性乳房发育、女性多毛）
依普利酮 对MR选择性高，不作用雄激素受体 原醛、高血压、心衰；避免性激素样副作用；主要副作用高钾
屈螺酮 兼MR拮抗 避孕药成分

库欣综合征药物治疗适用人群：术失败/复发、术前准备、不宜/拒绝手术、放疗未缓解、异位ACTH瘤难定位、急症危及生命的高皮质醇血症。药物降皮质醇是重要手段，但根治仍依赖手术（双侧肾上腺切除为最后手段）。

高阶整合：一张表串起"激素轴-药物-疾病"

病理 激素改变 对应药物
Addison病 皮质醇↓醛固酮↓ 氢化可的松+氟氢可的松
CAH(21-OH缺乏) 皮质醇↓、ACTH↑、雄激素↑ GC负反馈抑ACTH
库欣综合征 皮质醇↑ 美替拉酮/奥唑司他（抑合成）、米非司酮（阻GR）、米托坦（毁皮质）
原发性醛固酮增多症 醛固酮↑ 螺内酯/依普利酮（阻MR）
自身免疫/过敏/休克 — 超生理剂量GC（地塞米松/泼尼松）

【贯穿全章一句话】 凡"激素不足→替代（氢化可的松/氟氢可的松）"，“激素过多→抑制合成（酶抑制剂）或阻断受体（米非司酮/螺内酯）”，“借用药理作用→超生理剂量抗炎抗休克”——三条主线统摄所有用药逻辑。