皮质醇增多症

核心定义：各种病因造成肾上腺分泌过多糖皮质激素（主要是皮质醇） 所致病症的总称。由 Harvey Cushing（1869-1939）首先描述。

一、分类与病因（HPA轴定位是全章纲领）

【★★ 第一性原理：以血浆ACTH是否升高，把CS劈成两半】

HPA轴：CRH → ACTH → 皮质醇
病因判断核心 = 看ACTH：
  ACTH依赖性 → 病灶在上游(垂体/异位),驱动肾上腺 → ACTH↑
  ACTH非依赖性 → 病灶在肾上腺本身,自主分泌皮质醇 → ACTH被负反馈抑制↓

分类	病因	占比
ACTH依赖性	库欣病（垂体ACTH瘤）	70%
	异位ACTH综合征	12%
ACTH非依赖性	肾上腺腺瘤	10%
	肾上腺腺癌	8%
	微小/大结节样肾上腺增生	<1%

1. 库欣病（Cushing’s Disease）

• 垂体性ACTH依赖性CS，因垂体分泌过量ACTH引起；男:女=1:3~8，25–45岁多见。
• 病理：垂体ACTH微腺瘤（80%+） > 大腺瘤（5–10%）> ACTH细胞增生（可能下丘脑CRH过多）。

2. 异位ACTH综合征（Ectopic ACTH Syndrome）

• 最常见：神经内分泌肿瘤（曾称类癌，支气管/胸腺类癌最多） 与 小细胞肺癌（约占异位ACTH的一半）。
• 约1%小细胞肺癌存在异位ACTH。

【流行病学要点】医源性库欣综合征实为最常见（药理剂量GC人群庞大），但常不被报告。其余内源性病因均较罕见。

二、临床表现

（一）皮质醇增多症的一般表现（九大系统——对应GC生理作用过度放大）

系统	表现	机制
脂代谢/重分布	满月脸、水牛背、悬垂腹、锁骨上脂肪垫、向心性肥胖	皮质醇↑食欲→体重↑；分解脂肪→胰岛素代偿↑促颜面躯干脂肪合成→重分布
蛋白质分解	宽大紫纹（purple striae）、皮肤变薄见毛细血管、易瘀斑、肌萎缩无力	蛋白分解↑合成↓、弹力纤维断裂、毛细血管脆性↑
糖代谢	IGT、类固醇性糖尿病	拮抗胰岛素+糖异生↑+糖利用↓
盐皮质激素作用	高血压（降压药效果不佳）、低钾血症（皮质癌/异位ACTH）、代谢性碱中毒	潴钠排钾+血管反应↑+NO舒血管受抑
感染	真菌感染多见、感染不易局限（蜂窝织炎/败血症）、炎症反应不显著易漏诊	抑制炎性反应、抑炎症细胞聚集
性腺紊乱	女性月经紊乱/闭经（80%）、多毛痤疮、皮质癌可致明显男性化；男性性功能减退	雄激素分泌多；抑制下丘脑-垂体促性腺激素分泌
精神障碍	抑郁（37–86%）、易激惹、焦虑、欣快、失眠	GC调节情感认知
造血	多血质面容、RBC/WBC/中性粒↑，淋巴/嗜酸↓	刺激骨髓+抑WBC向炎症组织聚集
钙磷代谢	尿钙↑、肾结石、骨质疏松、病理性骨折（15–19%）	骨钙动员入血

体征频率（Williams内分泌学）：肥胖97%、多血质94%、满月脸88%、高血压74%、瘀斑62%；症状：体重增加91%、月经紊乱84%、多毛81%。糖尿病/IGT 50%、骨质疏松50%。

（二）不同病因的特殊表现

【为何ACTH依赖型有"色素沉着"？】

POMC(阿黑皮素原)裂解 → ACTH + 阿片肽 + MSH(促黑素)
ACTH分子本身含α-MSH序列 → 有促黑素活性
ACTH↑↑ → 作用黑素细胞 → 黑色素↑ → 皮肤色素沉着

故 色素沉着 = ACTH依赖性的标志（异位ACTH最明显，因ACTH最高）；非ACTH依赖性（肾上腺源）无色素沉着（ACTH被抑制）。

病因	特殊表现
库欣病	垂体占位效应（头痛、视野缺损）；轻度色素沉着
异位ACTH	明显色素沉着、显著低钾、浮肿、疲乏；原发肿瘤表现可掩盖CS；进展快（小细胞肺癌）/缓慢（类癌）
肾上腺腺癌	高血压低钾较重；女性明显雄激素增多（多毛、痤疮、男性化）；可有肿瘤消耗致体重减轻
肾上腺腺瘤	一般只分泌糖皮质激素（不伴雄激素过多）；起病缓慢

机制：肾上腺是女性雄激素主要来源；腺癌可同时分泌皮质醇+雄激素→女性男性化，腺瘤一般仅分泌皮质醇。这是腺瘤vs腺癌的重要临床鉴别线索。

三、辅助检查

激素分泌测定（含两大节律）

• 血皮质醇 + 节律（正常：8:00峰，16:00约为晨50%，24:00最低）；
• 24h尿游离皮质醇（UFC）——最有用筛查；
• 24h尿17-OHCS（皮质醇代谢产物，应用较少）；
• 血ACTH + 节律（病因定位关键）；
• 睡前唾液皮质醇（反映血游离皮质醇）。

【关键概念】单次皮质醇测定价值有限，"昼夜节律消失"更有意义——CS最早、最恒定的改变是节律消失（午夜皮质醇不降）。

UFC判定标准：基础24hUFC > 正常上限3倍 + 另一项试验异常 → 推定CS存在。注意UFC升高也见于抑郁症（40%）。

ACTH分层判读：

ACTH	提示
>20 pg/ml	ACTH依赖性（垂体/异位）
<5 pg/ml	非ACTH依赖性（肾上腺源，ACTH被抑制）

功能试验：地塞米松抑制试验（DST）—— 三个试验、三种用途

试验	方法	用途	判读
隔夜（1mg）DST	23:00口服1mg，次晨测血皮质醇	筛查/排除	正常<1.8μg/dL被抑制；假阳性率较高
小剂量DST（2mg/d×2d）	0.5mg Q6h×2天（共4mg）	定性（确定是否CS）	正常人UFC抑制到对照50%以下；CS多数不被抑制
大剂量DST（8mg/d×2d）	2mg Q6h×2天（共16mg）	定位/病因鉴别	库欣病约80%可被抑制（>50%）；异位ACTH和肾上腺肿瘤多不被抑制

【机制理解·为何大剂量DST能区分库欣病vs异位/肾上腺】

库欣病：垂体瘤保留部分负反馈敏感性 → 大剂量地塞米松"压得住" → 被抑制
异位ACTH：肿瘤自主分泌,完全脱离HPA轴反馈 → "压不住" → 不被抑制
肾上腺源：肾上腺自主分泌,ACTH已被抑制 → 与垂体无关 → 不被抑制

小剂量DST"确诊是不是库欣"，大剂量DST"区分库欣的来源"（垂体可压、异位/肾上腺压不住）。

进阶病因定位

• CRH兴奋试验（现多用去氨加压素DDAVP替代）：垂体ACTH瘤→ACTH/皮质醇显著升高（有反应）；异位ACTH→多无反应。
• 岩下窦静脉取血（IPSS）—— ACTH依赖性的金标准定位：

  判读（DDAVP刺激）：给药前中枢/外周ACTH梯度≥2 或 给药后≥3 → ACTH来源于垂体；两侧窦比值≥1.4预测肿瘤侧（准确度71%）。

• 影像：肾上腺CT（优于超声）；垂体MRI增强；进展性⁶⁸Ga-Pentixafor（CXCR4靶向）PET/MRI辅助定位。

四、诊断思路（两步法）

首先排除：医源性类库欣综合征(长期用糖皮质激素)
   ▼
第一步【定性·有无CS】
   临床表现 + 节律紊乱/睡前唾液皮质醇↑ + 24hUFC↑ + 小剂量DST不被抑制
   ▼
第二步【定位/病因】
   血ACTH分层 → 大剂量DST → CRH/DDAVP兴奋试验 → IPSS → 影像

临床现实：CS确诊耗时长——垂体CS平均38个月、肾上腺CS 30个月、异位CS仅14个月（因更严重而被更快识别）。

五、鉴别诊断

（一）病因鉴别要点（核心表格·必背）

鉴别点	库欣病	异位ACTH	肾上腺腺瘤	肾上腺腺癌
起病/病程	慢/长	快或慢/短	慢/较长	较快/短
色素沉着	轻度	明显	无	无
低钾血症	轻度	常有	少	常有
ACTH	↑	↑↑	↓	↓
大剂量DST	被抑制	多不被抑制	不被抑制	不被抑制
CRH兴奋	有反应	无反应	无反应	无反应
垂体MRI	异常	正常	正常	正常
肾上腺CT	−/增生	−/增生	腺瘤	腺癌

（二）假性库欣（生理性皮质醇增多症）鉴别

可能有CS特征者（需鉴别）：妊娠、重度肥胖/PCOS、严重抑郁、控制不佳的糖尿病、慢性酒精中毒、躯体应激、阻塞性睡眠呼吸暂停。

假性CS	实验室	关键鉴别点
单纯肥胖/代谢综合征	UFC可轻升	皮质醇昼夜节律存在 + 小剂量DST可被抑制
酗酒	血尿皮质醇↑、小剂量DST不被抑制	戒酒一周，生化异常消失
抑郁症	UFC↑、小剂量DST不被抑制	很少出现CS临床表现（无紫纹/肌病）
高CBG（雌激素）	血清皮质醇高但UFC不高	CBG结合所致假性升高

不建议常规筛查者：营养不良/神经性厌食、长期剧烈运动、下丘脑性闭经、高CBG、糖皮质激素抵抗——除非出现宽大紫纹、近端肌病、易瘀斑等强提示体征。

六、治疗（按病因）

病因	首选治疗
库欣病（垂体ACTH瘤）	经蝶显微外科垂体摘除术（首选）；不宜手术者→一侧肾上腺全切+对侧部分切除+垂体放疗；大腺瘤开颅+放疗；药物为辅
异位ACTH综合征	治疗原发肿瘤；不能根治→肾上腺皮质激素合成阻滞药
肾上腺腺瘤	腹腔镜手术切除；术后需激素替代约半年（对侧因长期被抑制而萎缩）
肾上腺腺癌	手术+放化疗；未根治/转移→米托坦、酮康唑、甲吡酮、氨鲁米特

药物降皮质醇：

• 奥唑司他（osilodrostat，中国已获批治成人CS）：抑CYP11B1，起始1mg bid，每1–2周上调1–2mg，依血尿皮质醇调整；
• 米托坦：靶向毁束状带/网状带（肾上腺皮质癌）；
• 酮康唑/甲吡酮：抑皮质醇合成酶；
• 米非司酮：阻断GR（仅缓解症状）。

【术后关键】 肾上腺腺瘤切除后，因对侧肾上腺长期被高皮质醇负反馈抑制而萎缩 → 术后必须GC替代约半年，待HPA轴恢复，缓慢减停。这与"医源性库欣停药须缓减"是同一机制的两面。

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高阶整合：库欣诊断"三问决策树"（考前速记）

问题1：是不是库欣综合征?（定性）
  → 24hUFC↑↑ + 节律消失 + 小剂量DST不被抑制 = 是CS
        ↓
问题2：ACTH依赖吗?（分流）
  → ACTH>20 = 依赖性(垂体/异位)
  → ACTH<5  = 非依赖性(肾上腺源)→查肾上腺CT
        ↓ (依赖性继续)
问题3：垂体还是异位?（定位）
  → 大剂量DST被抑制 + CRH有反应 + 垂体MRI异常 = 库欣病
  → 大剂量DST不抑制 + CRH无反应 + 明显色素沉着/低钾 = 异位ACTH
  → 难定位时 → IPSS(金标准)

一句话记忆	内容
色素沉着	=ACTH依赖性标志（POMC→MSH活性）
低钾碱中毒	异位ACTH最重（皮质醇高到激活MR）
小剂量DST	定性（是不是CS）
大剂量DST	定位（库欣病可压、异位/肾上腺压不住）
女性男性化	警惕肾上腺腺癌