一、糖尿病（Diabetes Mellitus）总论

1.1 定义与核心病理

由遗传、环境等因素导致胰岛素分泌缺陷和/或作用缺陷，以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。

  • 经典"三多一少"：多尿、多饮、多食、体重减轻
  • 慢性并发症靶器官：眼（视网膜病变）、心、血管、肾、神经

1.2 分型（病因学分型）

分型 核心缺陷 关键特征
1型（T1DM） β细胞破坏 → 胰岛素绝对缺乏 ①自身免疫性（GADA+、抗IA-2、ZnT8抗体）②特发性
2型（T2DM） 胰岛素抵抗为主 + 相对缺乏 / 分泌缺陷为主 + 抵抗 多器官参与，进行性β细胞功能衰退
特殊类型（“3型”） 基因/继发 MODY、线粒体糖尿病、胰腺外分泌疾病、药物诱导、内分泌病等
妊娠糖尿病（GDM） 妊娠期糖代谢异常 区别于"糖尿病合并妊娠"

1.3 【前沿】基于聚类的分层分型（Ahlqvist 等，Lancet Diabetes Endocrinol 2018）

传统二分法过于粗糙。基于 6 项指标（GADA、BMI、HbA1c、发病年龄、HOMA2-B、HOMA2-IR）聚类分为 5 个亚型：

亚型 全称 核心指标 临床意义
SAID 严重自身免疫性糖尿病 GADA阳性 接近经典T1DM
SIDD 严重胰岛素缺乏性糖尿病 低HOMA2-B、高HbA1c β细胞分泌差，视网膜病变风险高
SIRD 严重胰岛素抵抗性糖尿病 高HOMA2-IR 肾病、NAFLD风险最高
MOD 中度肥胖相关性糖尿病 高BMI 年轻肥胖起病
MARD 中度年龄相关性糖尿病 高龄发病 病情最轻，预后较好

更深层的机制：此分型的临床价值在于"精准医疗"——例如 SIRD 亚型应优先考虑改善胰岛素抵抗及护肾药物（SGLT2i/二甲双胍），而 SIDD 亚型可能需更早启用胰岛素。

1.4 控制目标（综合治疗"五驾马车"）

  • 五驾马车：运动、饮食、患者教育、药物、血糖和体重监测
  • HbA1c < 7.0%（一般成人目标，需个体化）
  • FPG < 7.0 mmol/L
  • 2hPG < 11.1 mmol/L
  • ADA 2025 三大核心：降低心肾风险 + 体重管理 + 降糖（注意降糖已不再是唯一中心）

二、胰岛素（Insulin）

2.1 胰岛内分泌结构

细胞 分泌激素 作用
α细胞 胰高血糖素 升糖
β细胞 胰岛素 降糖
δ细胞 生长抑素 旁分泌抑制α、β细胞

2.2 分子结构

  • 51个氨基酸双链：A链（21aa）+ B链（30aa）
  • A-B链间 2个二硫键相连；A链第6/11位间另有1个链内二硫键
  • 储存形式：6个胰岛素 + 2个 Zn²⁺ → 含锌六聚体（皮下注射后需解聚为单体才能吸收，是超短效类似物设计的关键靶点）
  • 历史里程碑：1965年我国首次人工全合成结晶牛胰岛素

2.3 ⭐ Pathophysiology & Molecular Mechanism：胰岛素分泌的分子机制

葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）级联（β细胞）：

1
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3
4
5
葡萄糖 → GLUT-2转运入胞 → 葡萄糖激酶(GK，"葡萄糖感受器")磷酸化
   → 6-磷酸葡萄糖 → 糖酵解+三羧酸循环 → ATP/ADP比值↑
   → 【ATP敏感性钾通道(K_ATP)关闭】→ 细胞膜去极化
   → 电压门控Ca²⁺通道开放 → Ca²⁺内流↑
   → 胰岛素囊泡胞吐释放

临床联系：K_ATP 通道由 SUR1（磺脲受体）+ Kir6.2 组成 —— 这正是磺脲类和格列奈类的作用靶点。GK 突变可致 MODY2，Kir6.2(KCNJ11)突变可致新生儿糖尿病（后者对磺脲类反应良好，是基因指导治疗的经典案例）。

调节信号：

  • 刺激：葡萄糖、氨基酸、胃肠激素（GLP-1/GIP）、脂肪酸、β-肾上腺素能
  • 抑制：胰岛素自身负反馈、α-肾上腺素能、糖毒性（长期高糖反而抑制）、长期禁食

2.4 ⭐ 胰岛素受体与受体后信号转导

受体结构：2个α亚基（膜外，含胰岛素结合位点）+ 2个β亚基（跨膜，具酪氨酸蛋白激酶(RTK)活性）

1
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3
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6
胰岛素结合α亚基 → β亚基二聚化 + 自磷酸化(酪氨酸残基) → RTK激活
   ↓ 招募并磷酸化 IRS-1/2
   ├──【代谢支】PI3K → PIP3 → 募集PDK1 + Akt至膜 → Akt激活
   │      → GLUT4转位至膜（肌肉/脂肪摄取葡萄糖）
   │      → 糖原合成(GSK3抑制)、抑制糖异生(FOXO1)
   └──【促生长支】Grb2/SOS → Ras → Raf → MEK → MAPK(ERK) → 细胞增殖、基因转录

更深层机制（胰岛素抵抗的分子基础）：“不只是抵抗” —— 核心是 IRS-1丝氨酸磷酸化（被TNF-α、FFA、JNK、PKCθ等炎症/脂毒性信号驱动）取代了正常的酪氨酸磷酸化，导致 PI3K-Akt 代谢支选择性受损，而 MAPK 促生长支相对保留 → 这解释了为何胰岛素抵抗患者常合并高胰岛素血症性血管增殖、动脉粥样硬化（“选择性胰岛素抵抗”）。

2.5 胰岛素的三大代谢作用

代谢 促进 抑制 净效应
糖 肌/脂摄取葡萄糖、肝肌合成糖原 肝糖异生、糖原分解 降血糖
脂 合成脂肪酸、储存TG 脂肪分解、FFA释放 降血脂
蛋白 摄取氨基酸、合成蛋白 蛋白分解 促合成

2.6 胰岛素制剂分类（按起效时间）

类型 代表药 特点 / 分子设计
超短效 门冬、赖脯、谷赖胰岛素 修饰B链末端→阻止六聚体形成→吸收快3倍；餐前15min或餐后即刻给药；皮下注射吸收迅速；10-20分钟起效；作用持续3-5小时；有效控制餐后血糖，减少低血糖的发生注射后10min内须进食碳水；与中效胰岛素合用控制晚间或晨起血糖
短效 常规（可溶性）胰岛素 餐前30min；唯一可静脉给药（DKA抢救）起效时间30-60分钟，作用时间短，维持6-8小时，主要控制餐后血糖；用药时间不易把控，进餐时间提前易导致血糖控制不佳，延后容易低血糖；血糖波动大
中/长效 NPH（鱼精蛋白锌）、甘精、地特胰岛素 加鱼精蛋白/酰化修饰降低溶解度→延长作用；提供基础量；维持10~16h；精蛋白抗原性：注射局部生成不溶性产物，造成淋巴管堵塞
预混（双时相） 50R等（50%短+50%中效） 模拟生理性双时相分泌；存在肩效应，导致胰岛素低血糖的重要原因
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天然胰岛素 t₁/₂ 仅 9–10 min，故必须开发缓释制剂。甘精胰岛素利用等电点沉淀（pH依赖），地特胰岛素利用脂肪酸酰化与白蛋白可逆结合。

2.7 临床应用

  1. 各型糖尿病：
    ①T1DM（绝对适应症），诊断后终身治疗
    ②口服药失效的重症T2DM
    ③特殊情况：DKA、合并感染/应激、全胰切除术后、妊娠
  2. GIK极化液（Glucose-Insulin-Potassium）：胰岛素和葡萄糖联用，促葡萄糖入胞同时促 K⁺内流，防治心梗时心律失常
  3. 联用β2受体激动剂（沙丁胺醇） 促钾内流，治疗高钾血症；高钾血症的治疗需要同时用钙剂稳定心肌

2.8 ⭐ 不良反应

  1. 低血糖反应（最常见、最危险）→ 严重致昏迷、死亡
    应对措施：饮用糖水或摄食；严重者立即注射50%葡萄糖
  2. 反应性高血糖（Somogyi苏木杰现象） vs 黎明现象（Dawn phenomenon） ：
鉴别点 Somogyi现象 黎明现象
机制 夜间低血糖→反调激素（GH、肾上腺素、胰高糖素、皮质醇）↑→反跳性高血糖 凌晨GH/皮质醇生理性分泌→胰岛素需求↑
凌晨3点血糖 低 正常或偏高
处理 减少睡前胰岛素 增加基础胰岛素或调整时间
  1. 过敏（轻微短暂，偶致过敏性休克）
  2. 胰岛素耐受/抵抗：
    • 急性：应激时拮抗物质（糖皮质激素等）增加（处理诱因，调控酸碱水电平衡）
    • 慢性：抗体生成、以脂肪组织功能障碍为核心、炎症与脂毒性驱动（T2DM根源）；分受体前、受体水平、受体后（GLUT4）异常
  3. 注射部位脂肪萎缩/增生 → 改用高纯度制剂、轮换部位

2.9 药物相互作用

增强作用（↑低血糖风险）：

  • 乙醇：抑制肝糖异生与糖原分解（主）+ 刺激胰岛素分泌 → 餐后酒精性低血糖
  • β受体拮抗剂：增加肌肉葡萄糖摄取 + 钝化肾上腺素反馈（最关键）→ 掩盖心悸/出汗等低血糖警示症状、延长低血糖

拮抗作用（↑高血糖风险）：

  • 噻嗪类利尿剂：致低血钾 + 直接抑制胰岛素分泌

三、肠促胰素类药物（Incretin-based）

3.1 ⭐ 肠促胰素效应（Incretin Effect）

口服葡萄糖比静脉注射等量葡萄糖触发更强的胰岛素分泌（C肽证实）—— 差额即"肠促胰素效应"，由肠道分泌的 GLP-1 与 GIP 介导。T2DM 患者此效应显著减弱。

3.2 GLP-1 的多重作用

  • 来源：回肠/结肠 L细胞；经特异受体 GLP-1R（Gs偶联→cAMP↑）介导
  • 机制：灭活DPP-4
  • 作用：
    • 促胰岛素分泌（葡萄糖依赖性！） —— 故单用不易低血糖
    • 抑制胰高血糖素
    • 增加外周葡萄糖利用、减少肝糖生成
    • 延缓胃排空 + 中枢抑制食欲 → 减重

3.3 代表药物谱系（重点掌握进化逻辑）

药物 来源/靶点 半衰期 特点
艾塞那肽 exenatide 蜥蜴GLP-1类似物（与人53%同源） 2.4h 短效，每日2次
利拉鲁肽 liraglutide 人GLP-1类似物（酰化） 13h 每日1次，减肥适应症
司美格鲁肽 semaglutide 人GLP-1类似物 约7天 周制剂，可口服，降糖+减重
替尔泊肽 tirzepatide GLP-1R + GIP双靶点 周制剂 head-to-head优于司美（SURPASS系列）
瑞他鲁肽/Retatrutide GLP-1+GIP+胰高糖素三靶点 研发后期 能量代谢调控更强

机制溯源：GIP 在生理性受体激动下也促胰岛素分泌；双靶点的协同被认为可增强胰岛素分泌与脂肪动员。替尔泊肽商品名 Mounjaro（降糖）/Zepbound（减肥）。

3.4 优点和不良反应

  • 优点：：葡萄糖依赖性，不引起低血糖；降低心血管事件风险；肾脏保护；降体重
  • 不良反应：消化道反应、胰腺炎风险、低血糖事件、过敏反应；需要定期监测血糖和肝肾功能

四、口服降糖药（Oral Hypoglycemic Agents）

4.1 磺酰脲类（Sulfonylureas）

分代：

  • 一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲
  • 二代：格列本脲、格列喹酮、格列齐特、格列吡嗪、格列美脲

⭐ 作用机制：

1
与β细胞膜SUR1结合 → 关闭K_ATP通道 → 去极化 → Ca²⁺内流 → 胰岛素释放

关键：“直接加强 Ca²⁺ 依赖的促分泌”，不依赖葡萄糖浓度 → 这是磺脲类易致低血糖的根本原因（与GLP-1/格列奈对比）。

药理作用： ①降糖（需残存β细胞功能）+ 胰外增敏作用 ②影响凝血（格列齐特：↓血小板黏附、刺激纤溶）③氯磺丙脲抗利尿作用，但不降低肾小球滤过率（促进ADH分泌和增强期作用，用于尿崩症）

临床应用： β细胞功能尚存的轻中度T2DM、体重正常或偏低、空腹血糖较高者
禁忌： T1DM、急性代谢紊乱、严重肝肾功能不全、妊娠期糖尿病（可透过胎盘）

不良反应： ①低血糖（老年、肝肾不全者，长效制剂可致突发严重低血糖→不可逆脑损伤/死亡，需反复静推葡萄糖）②肝损伤 ③过敏、共济失调、血细胞减少

4.2 格列奈类（非磺脲类胰岛素促泌剂）

  • 瑞格列奈、那格列奈、米格列奈
  • 机制：同样作用于 K_ATP，但 “快开-速闭” → 主要刺激胰岛素早时相分泌
  • 特点：吸收快、起效快、作用时间短 → 餐时服用控制餐后血糖，低血糖风险低于磺脲

4.3 双胍类（Biguanides）—— 二甲双胍 Metformin（一线！）

药理作用：

  • 仅降糖尿病患者血糖，对正常人血糖无影响（不致低血糖核心特点）
  • ①促组织摄取葡萄糖 ②增加无氧酵解 ③减少肠道吸收 ④减少肝糖异生 ⑤增强胰岛素作用 ⑥拮抗胰高血糖素
  • 降低TG、胆固醇、LDL、VLDL

⭐ Pathophysiology & Molecular Mechanism：

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4
① 抑制线粒体复合物I → ATP生成↓、AMP/ATP↑ → 激活 AMPK
       → 抑制肝脂质/胆固醇合成、改善脂代谢
② 抑制 cAMP-PKA 信号 → 抑制肝糖异生（关键降糖机制）
③ 抑制线粒体甘油磷酸脱氢酶(mGPD) → 改变细胞氧化还原态 → 抑制糖异生

循证依据：NDI1（酵母替代性NADH脱氢酶，绕过复合物I）转基因小鼠中二甲双胍降糖作用被显著削弱（无论普通饮食还是高脂饮食）→ 直接证明复合物I抑制是其降糖的核心分子机制。

临床应用：
1. 轻中度T2DM，尤其肥胖伴胰岛素抵抗者；饮食控制无效者；一线治疗药物，可联合胰岛素/磺脲；改善胰岛素敏感性，不易低血糖
2. T1DM可联用胰岛素治疗

不良反应：

  • 一般：口腔金属/铁锈味、胃肠道反应高发、抑制VB₁₂吸收→巨幼细胞贫血
  • 严重：乳酸性酸中毒（MALA）——机制：抑制糖异生使乳酸利用减少→血乳酸↑
  • 禁忌：肝肾功能不良、慢性心肺功能不全、重度贫血、酮尿阳性
    • eGFR < 45 不推荐；eGFR < 30 禁用

4.4 α-葡萄糖苷酶抑制剂（α-glucosidase inhibitors）

  • 阿卡波糖、伏格列波糖
  • 机制：小肠竞争性抑制α-葡萄糖苷酶 → 延缓淀粉/双糖分解吸收 → ↓餐后血糖、↓血糖波动
  • 疗效：HbA1c ↓0.7–0.8%
  • 临床应用：轻中度T2DM，单用控制餐后血糖值，减少血糖波动；联用其他药物；T1DM联用胰岛素
  • 不良反应：产气→腹胀、嗳气、排气增多（结肠未吸收碳水发酵）；溃疡病/肠炎/孕乳妇慎/禁用
  • 单用不致低血糖，但联合用药发生低血糖时必须补充葡萄糖（蔗糖无效，因双糖分解被抑制）

4.5 噻唑烷二酮类（TZDs，胰岛素增敏剂）

  • 罗格列酮、吡格列酮（曲格列酮使用早，但因特异性肝毒性已停止使用）
  • 机制：激活核受体 PPARγ（脂肪/肌肉）→ 调控糖脂代谢基因表达 → 增加胰岛素敏感性、促葡萄糖利用、↓FFA/TG、↑HDL（类贝特类）
  • 药理作用：
    • 降血糖, 降低HbA1c：降低血糖，提高肌肉、脂肪组织对胰岛素的敏感性
    • 改善脂质代谢紊乱：纠正胰岛素抵抗者的脂质代谢异常。降低血中游离脂肪酸、三酰甘油、 提高HDL（似贝特类降脂药作用效果）
  • 临床：不作初始治疗；吡格列酮常作二线（他药疗效不佳的T2DM，胰岛素抵抗者）
  • 不良反应：体重增加、水肿、心力衰竭（钠水潴留）、骨折（绝经后女性） —— 罗格列酮因心血管争议曾受限

4.6 DPP-4抑制剂（"格列汀"类）

  • 西格列汀、沙格列汀
  • 机制：DPP-4（CD26） 是同源二聚体跨膜丝氨酸蛋白酶，特异裂解肽链N端第2位脯/丙氨酸；GLP-1的N端第2位为丙氨酸→易被降解失活。抑制DPP-4 → 内源性GLP-1水平↑2–3倍
  • 作用：↓餐后血糖与HbA1c；体重中性、低血糖风险低（用于无法通过饮食和运动控制的T2DM）
  • 不良反应：胃肠道反应、感染、皮肤反应、肝功能损害；沙格列汀曾有心衰住院信号（SAVOR-TIMI 53）

4.7 ⭐ SGLT2抑制剂（"列净"类）—— 心肾保护明星药

  • 达格列净、恩格列净、坎格列净
  • 先导化合物：根皮苷（Phlorizin，苹果树皮） —— 非选择性，肠道易被水解→生物利用度低，以此衍生出选择性SGLT2i
    ![[Pasted image 20260618153603.png]]
    机制：
1
2
3
SGLT2位于肾近端小管(S1段) → 重吸收~90%滤过葡萄糖
抑制SGLT2 → 阻断重吸收 → 尿糖排泄↑ → 降血糖
特点：作用不依赖β细胞功能与胰岛素敏感性

作用特点：

  • 额外获益：减重、降压、心衰获益、肾脏保护（EMPA-REG、DAPA-HF、DAPA-CKD等里程碑试验）
  • 降糖作用较弱，单用不致低血糖；与胰岛素/磺脲合用增低血糖风险
  • 心肾保护可延伸至 eGFR < 60
  • 剂量调整：常规需 eGFR ≥ 45；如达格列净 eGFR < 20 不建议降糖使用
  • 肝功能受损：无需调整剂量
  • 常见不良反应：泌尿生殖系统感染、血容量不足相关的不良反应（如低血压、头晕等）、正常血糖性酮症酸中毒（euDKA）

五、治疗原则与简易路径

五驾马车： 饮食控制 + 运动疗法 + 药物治疗 + 糖尿病教育 + 血糖监测

T2DM高血糖治疗简易路径（中国指南）：

1
2
3
4
5
6
7
8
生活方式干预（贯穿全程）
   ↓ 一线
二甲双胍（无禁忌）
   ↓ 血糖不达标 → 二联
   合并ASCVD/心衰/CKD → 优先 GLP-1RA 或 SGLT2i
   ↓ 三联 / 多药联合
   ↓
基础胰岛素 → 多次胰岛素强化

📌 本章框架（分类·代表药·机制·特点）

类别 代表药 核心靶点/机制 标志性特点
双胍类 二甲双胍 线粒体复合物I→AMPK；抑肝糖异生 一线，不低血糖，MALA/VB₁₂
磺脲类 格列本脲/美脲 关闭K_ATP（SUR1）促分泌 强效但易低血糖
格列奈类 瑞格列奈 K_ATP"快开速闭" 控餐后血糖
α-糖苷酶抑制剂 阿卡波糖 抑小肠α-糖苷酶 产气；低血糖需补葡萄糖
TZDs 吡格列酮 激活PPARγ 增敏；水肿/心衰/骨折
DPP-4i 西格列汀 抑DPP-4→GLP-1↑ 体重中性
SGLT2i 达格列净 抑肾近端小管重吸收 心肾保护，euDKA
GLP-1RA 司美格鲁肽 激动GLP-1R（葡萄糖依赖） 强效减重，心血管获益