第一部分：甲状腺激素（药理与临床应用）

一、合成-贮存-分泌（速览）

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①TG合成 → ②碘泵主动摄碘 → ③碘活化+酪氨酸碘化(MIT/DIT) 
→ ④缩合(MIT+DIT→T₃; DIT+DIT→T₄) → ⑤TG贮于腺泡腔 
→ ⑥胞饮+蛋白水解酶 → T₃/T₄释放入血

关键酶：甲状腺过氧化物酶（TPO）贯穿③④两步 → 是硫脲类药物的核心靶点。
T₃:T₄ ≈ 1:10；缺碘或甲亢时该比值↑（机体优先合成"省碘高效"的 T₃）。外周 T₄ 可脱碘成 T₃。

二、调节四机制

  1. 下丘脑-垂体：TRH → TSH。
  2. 负反馈：游离 T₃/T₄ 对 TRH-TSH 负反馈（长反馈）。
  3. 自身调节：适应碘量变化（有限度），含 Wolff-Chaikoff 效应。
  4. 神经调节：交感 + 胆碱能。

三、药用甲状腺激素（替代治疗）

药物 本质 特点
左甲状腺素 L-T₄（优甲乐 levothyroxine） 合成 T₄ 临床首选替代药，作用慢而弱、维持长，t₁/₂ 3–4 天
碘塞罗宁 L-T₃（liothyronine） 合成 T₃ 作用快而强、维持短，t₁/₂ 几小时
干甲状腺片 动物源 含量不稳定，渐少用

四、体内过程（药代动力学）—— 考点密集

  • 口服吸收：T₄ 生物利用度 ~95%，T₃ 50–75%。
  • 血浆蛋白结合率：T₄、T₃ 均 >99%（仅游离型有活性）。
  • 半衰期对比：T₄ 慢弱长（3–4 天）；T₃ 快强短（几小时）。
  • 代谢：肝肾线粒体脱碘 + 葡糖醛酸/硫酸结合 → 肾排泄。

【临床转化】为何选 L-T₄ 而非 L-T₃ 做常规替代？
L-T₄ 半衰期长 → 血药浓度平稳、每日一次依从性好；机体可按需将 T₄ 外周脱碘为 T₃，相当于保留了"生理性自我调节阀"。L-T₃ 起效快、峰浓度高 → 心脏负荷波动大，仅用于黏液性水肿昏迷等急症。

五、作用机制（基因组 + 非基因组）

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细胞内 T₃ → 结合核受体THR → 启动基因转录 → ↑mRNA → 新蛋白/酶合成
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T₃ 非基因组作用 → 调节离子通道活性（如Na⁺通道）→ 快效应（数分钟）
特点：组织特异性 + 剂量依赖性

六、药理作用与临床应用（详见生理）

  1. 促生长发育：与 GH 协同；出生后头 5 个月影响最大，促骨骼/脑/生殖器发育。→ 治甲减须积极、不轻易停药。
  2. 促代谢产热：↑BMR（甲减可降 ~15%）；与肾上腺素协同调温；机制核心为↑Na⁺-K⁺ 泵合成与功能（耗能产热）。
  3. 三大物质代谢：
    • 蛋白：生理量促合成（骨/骨骼肌/肝）；甲亢→骨骼肌蛋白分解→消瘦无力。
    • 糖：促肠吸收 + 促肝糖原分解 + 促外周利用 → 甲亢血糖↑。
    • 脂：加速分解氧化 → ↑耗氧产热。
  4. 神经/心血管：甲亢中枢兴奋↑；直接作用心肌→促肌质网释 Ca²⁺→收缩力↑、心率↑（心慌心悸）。
  5. 水电解质：甲减→组织间黏蛋白↑→结合大量离子和水→黏液性水肿。
  6. 增强对儿茶酚胺敏感性：甲亢情绪激动、失眠、心悸、血压↑（→ β阻滞剂治疗的理论基础）。

临床应用归纳：

  • 甲减治疗：①黏液性水肿（口服）②呆小病（小量开始、终身治疗）③单纯性甲状腺肿（缺碘者补碘±甲状腺片）。
  • 黏液性水肿昏迷（甲减危象）：静注大剂量 T₃/T₄ + 氢化可的松（纠正肾上腺皮质功能不足）；无静脉制剂可用 T₃ 片研碎鼻饲。
  • 诊断用途：
    • T₃ 抑制试验：鉴别甲亢 vs 单纯性甲状腺肿。外源 T₃ → 负反馈抑 TSH → 摄 ¹³¹I 率下降。正常人抑制率 >50%（阳性）；甲亢不被抑制（<50%）。
    • TRH 兴奋试验（普罗瑞林）：辅助诊断垂体/下丘脑性甲减，反映 TSH 储备。正常 △TSH 5–25 mIU/L，高峰 30 min。

七、不良反应（医源性甲亢）

剂量过大 → 医源性甲亢（心悸、多汗、手抖、失眠、消瘦）。老年、冠心病、心功能不全者风险最高。

  • 心血管：诱发心绞痛、房颤/早搏、重则心衰 → 处理：立即减量 + 短期 β阻滞剂。
  • 隐匿危害：轻度过量长期 → 促骨吸收→骨量减少→骨质疏松/骨折（易被忽视）。

第二部分：抗甲状腺药（Antithyroid Drugs）

适应症主体：Graves 病（弥漫性毒性甲状腺肿） 与毒性结节性甲状腺肿。

一、硫脲类（Thioureas）——内科治疗基石

分类 代表药 地位
咪唑类 甲巯咪唑（MMI / 他巴唑 thiamazole） 首选
卡比马唑（carbimazole） MMI 的前体药，体内转为 MMI
硫氧嘧啶类 丙硫氧嘧啶（PTU） 二线（特定场景首选，见下）
甲硫氧嘧啶（MTU） 少用

作用机制（统一靶点：抑制 TPO）：

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抑制TPO活性 ┬→ 抑碘离子氧化、活化
            ├→ 抑酪氨酸碘化
            └→ 抑碘化酪氨酸缩合
   ⟹ 抑制 T₃/T₄ 的【合成】（不对抗已有激素）
   ⟹ 须待已贮存激素耗竭后才起效 → 起效慢（3-4周）
PTU 独有 ┄→ 额外抑制外周 5'-脱碘酶 → 减少 T₄→T₃ 转化

PTU 较其他硫脲类的三大特点（课件作业题答案）
① 额外抑制外周 T₄→T₃ 转化 → 起效相对快 → 甲状腺危象辅助治疗首选；
② 血浆蛋白结合率高、胎盘透过少 → 妊娠早期（前 12 周）首选（MMI 致畸风险如皮肤发育不全、后鼻孔闭锁）；
③ 缺点：肝毒性更强（可致暴发性肝衰） → 故非妊娠期、非危象时仍以 MMI 为一线。

【为何把 MMI 做成前体药卡比马唑？】
①改善胃肠耐受性；②优化药代（缓释式转化）；③用药习惯。卡比马唑几乎 100% 转化为 MMI，换算：5 mg 卡比马唑 ≈ 3 mg MMI。

临床应用：①甲亢内科治疗（症状改善需 3–4 周，BMR 1–3 月恢复）②甲状腺危象辅助（PTU）③术前准备（先用硫脲类使甲功正常，避免术后危象；但易致腺体增生充血→术前 2 周加大剂量碘剂）。

应用剂量：初始150-450mg qd；严重时初始600-1200mg qd；甲功正常后改维持剂量50-150mg qd，维持1-2年

不良反应：

  1. 常见：皮疹（2–25%）、头痛、恶心、关节痛；
  2. 最严重：粒细胞减少和缺乏症 → 警惕"咽痛+发热"，立即查血常规；
  3. 肝毒性（PTU 尤甚）→ 监测肝功；
  4. 卡比马唑罕见致畸报道。

二、碘及碘化物（Lugol 溶液等）

剂量决定方向（双相作用）：

  • 小剂量碘 = 合成原料 → 促激素合成（治缺碘性甲状腺肿）。
  • 大剂量碘 = 抗甲状腺 → ①抑制释放（阻 TG 水解、拮抗 TSH 促释放）②抑合成（抑碘化与缩合）③抑 TSH 促增生→腺体缩小变韧、血管减少（利手术）。

作用自限性
大剂量碘用药约 2 周后腺泡摄碘能力下降 → 抑制作用消失 → 症状复发甚至加重 → 故碘剂绝不能单独用于甲亢内科长期治疗，只用于术前准备和甲状腺危象短期突击。

临床应用：①术前准备（硫脲类控制后，术前 2 周加大剂量碘）②甲状腺危象（碘化钾静滴或复方碘口服，合用硫脲类）。
不良反应：一般反应（呼吸道/结膜刺激）；过敏（可致喉头水肿窒息）；长期可诱发甲亢或甲减；经乳汁胎盘→新生儿甲状腺肿（孕妇乳母慎用）。

三、放射性碘（¹³¹I）

同位素 t₁/₂ 用途
¹³¹I ~8 天 治疗 + 诊断（用药1月除90%放射性，56天除99%）
¹²³I 13 h 诊断
¹²⁵I 60 d —

机制：甲状腺高度摄碘浓集 ¹³¹I → 99% β射线（射程仅 2 mm）破坏甲状腺实质 ≈ “内科甲状腺次全切”，极少波及周围；1% γ射线供体外摄碘率测定。
摄碘率诊断标准：甲亢→摄碘率↑且高峰前移（3h>30%，24h>50%）；甲减→摄碘率低（<15%）、高峰后移（>24h）。
适应症与禁忌：用于不宜手术/术后复发/硫脲类无效或过敏者；禁忌：<20 岁、孕妇乳母、肾功不良；摄碘 4h <20% 者不宜用。
不良反应：①甲减（最常见远期，几乎是必然结局，也作疗效评估）②重症可诱发甲状腺危象（破坏腺体释放大量激素 → 须先用其他抗甲药降 BMR）③治疗后 6–12 个月避孕。

【过量 ¹³¹I 紧急处理】：①口服高氯酸钾（阻 NIS 摄碘 + 促甲状腺内 ¹³¹I 释放入血）②利尿、多饮水加速尿排泄（注意尿液处理）③预防感染、避免精神刺激与诱发危象。

四、β 受体阻断药

机制：①阻断 β受体→改善甲亢交感高敏症状（减慢心率、控房颤、抗焦虑）；②普萘洛尔大剂量抑制脱碘酶→减少外周 T₄→T₃。单用作用有限（不降 TH 生成），与硫脲类合用则迅速显著。

药物 选择性 抑制 T₄→T₃ 备注
普萘洛尔 非选择性 β1/β2 能 最常用经典药；哮喘禁用
阿替洛尔 选择性 β1 否 呼吸道影响小
美托洛尔 选择性 β1 否 常用
艾司洛尔 超短效静脉 β1 否 起效<2min，危象/围术期/ICU 急用

应用：①快速缓解症状（硫脲类/¹³¹I 起效前的过渡）②危象时静注帮助度过危险③术前准备④滴眼减轻突眼。

五、其他药物（补充）

  • 碳酸锂：抑制 TH 分泌，不干扰摄碘（与碘剂不同）→ 用于碘剂与硫脲类均过敏者短期控制，毒性大仅短期。
  • 地塞米松：抑 TH 分泌 + 抑外周 T₄→T₃。PTU + 饱和碘化钾 + 地塞米松三联 → 严重甲状腺毒症血清 T₄ 可 24–48h 内恢复正常（危象抢救）。
  • 胺碘酮：双向影响（富碘）→ 可致甲亢（碘致 Jod-Basedow）或甲减（Wolff-Chaikoff）；竞争性抑制 I 型 5’-脱碘酶→ T₄→T₃↓、rT₃↑。

六、前沿靶向药（循证视点）

  • Resmetirom（Rezdiffra）：THR-β 选择性激动剂，已上市治疗 MASH/代谢相关脂肪肝。机制精妙：肝脏主要表达 THR-β、心脏主要表达 THR-α → 选择性激动 β 亚型可降脂同时避开心脏副作用。
  • ALG-055009：新一代 THR-β 激动剂，肝/心暴露比高达 335:1。
  • ABX-002：高选择性 THR-β 且穿透血脑屏障，开发用于重度抑郁/双相（II 期）。
  • TSHR 激动药：拟替代重组人 TSH，辅助甲状腺癌监测与治疗。

Woflff-Chaikoff 效应深度（课件附录精讲）

时间窗：急性碘过量后 48 h – 10 周 发生。

过量碘对甲状腺的三阶段动态：

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①增加期 → 碘作原料，TH合成↑
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②减少期【Wolff-Chaikoff效应】
   机制：高浓度碘抑制 TPO + DUOX2(H₂O₂生成系统)mRNA与蛋白合成
   ⟹ 暂时阻断TH大量合成（治甲亢危象的机理）
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③再增加期【碘脱逸 / 碘适应 escape】
   机制：下调NIS表达→甲状腺内碘转运↓→胞内碘不足以维持WCE
   ⟹ TPO-H₂O₂系统恢复正常活性

临床意义：正常腺体可"脱逸"→ 故碘剂抗甲状腺作用自限（约 2 周失效）。脱逸障碍者（如桥本）→ 碘致甲减；失去自身调节者（自主结节）→ 碘致甲亢。