闭经

一、定义与分类

1.1 本质定位

• 病理性闭经 = 月经的非正常停止
• 是妇科最常见症状之一；不是独立疾病、不是诊断，而是许多疾病的共同表现

1.2 原发性 vs 继发性闭经（诊断起点）

类型	定义
原发性闭经（Primary）	① 年满 13岁 无月经且无第二性征；或 ② 年满 15岁（或第二性征出现3年后）仍无初潮
继发性闭经（Secondary）	月经来潮后停经 >6个月，或按自身周期停经 ≥3个周期

🔑 鉴别陷阱：原发性闭经判断时，第二性征是否存在是首要分叉点。

• 无第二性征 → 提示 E₂ 长期缺乏（性腺/中枢问题，如 Turner、Kallmann）
• 有第二性征 → 提示曾有 E₂ 作用（多为流出道/子宫问题，如 MRKH、处女膜闭锁）

1.3 生理性闭经（必须首先除外！）

时期	机制
青春期前	GnRH 分泌尚未启动
妊娠期	胎盘分泌雌、孕激素支持内膜
哺乳期	乳头吸吮刺激 → 间断分泌 PRL（抑制 GnRH）
绝经后	卵子耗竭

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二、⭐ 四区段病因定位（本章核心框架）

按解剖层级自下而上排查，记忆其发生比率：

Compartment IV  中枢神经系统/下丘脑 ────────── 35%
Compartment III 腺垂体 ──────────────────────── 20%
Compartment II  卵巢 ───────────────────────── 20%
Compartment I   子宫-阴道-处女膜（流出道）──── 5%
（注：部分教材列CNS与下丘脑分计；流出道+子宫约5-20%）

2.1 Compartment I — 经血流出道病变（5%）

特点：HPO轴及卵巢功能正常，E₂正常，第二性征正常，仅"出口"受阻或子宫无应答。

病因	机制
处女膜闭锁	阴道末端泌尿生殖窦组织未腔化 → 经血潴留（隐经）
阴道横隔	阴道发育异常
先天无子宫/始基子宫（如MRKH）	副中肾管发育障碍
Asherman综合征	子宫内膜破坏/宫腔粘连（多为刮宫损伤基底层）
宫颈粘连、子宫切除后	出口阻断/靶器官缺失

⚠️ 临床提示：处女膜闭锁/阴道横隔常表现为周期性下腹痛（经血潴留）但无月经——这是病史采集中"周期性腹痛"的意义。

2.2 Compartment II — 卵巢病变（20%）

特点：高促性腺激素性闭经（FSH/LH↑）——卵巢无应答，负反馈解除。

两大类：POI 与 PCOS（PCOS详见专章）

原发性卵巢功能不全（POI）

诊断标准	内容
年龄	<40岁闭经，伴更年期症状
时长	闭经 4–6个月
激素	血 FSH >25 IU/L（两次，间隔≥1个月）
卵巢	无卵母细胞或仅有原始细胞，对FSH反应低下

POI 可能机制（三条路径）：

① 原始卵泡池最初就减少
② 卵泡闭锁加速           → 多数因原始卵泡池枯竭
③ 原始卵泡成熟与募集异常

激活机制的病因：

• 染色体异常、基因异常、自身免疫病、代谢病、感染
• 医源性（占25%）：放化疗、手术
• 卵泡功能障碍；大部分患者机制不明

Turner综合征（45,XO）— 性腺发育异常最常见原因

项目	内容
发生率	1/2500
核型	80% 45,XO；20% 嵌合（46XX/45XO）
性腺	双侧条索状性腺，完全无卵泡发育
激素	FSH明显升高，LH升高
躯体特征	身材矮小(~140cm)、颈蹼、肘外翻、盾胸、发迹低、掌骨短；主动脉狭窄、肾异常
月经	多为原发闭经；少数有青春期发育表现为继发闭经

🔑 分子机制：X染色体上许多基因呈单倍剂量（haploinsufficiency），卵子凋亡在胚胎12周即开始，10岁内卵子即可耗竭。少数45,X有青春期发育，可能与未发现的小嵌合相关。

⚠️ 临床联系：Turner 患者心血管畸形发生率高（25-50%），孕期心血管意外风险大，不建议接受供卵（区别于其他POI）。

2.3 Compartment III — 垂体病变（20%）

病因	要点
垂体肿瘤	泌乳素腺瘤占所有垂体腺瘤的70%
席汉综合征（Sheehan）	产后大出血→垂体缺血坏死→全垂体功能减退
照射后垂体功能减退	医源性

高泌乳素血症（Hyperprolactinemia）

定义：血清 PRL >25 ng/ml

PRL 调控（关键机制）：

PRL释放因子(+)：TRH、GnRH、血清肽、鸦片肽μ受体、雌激素、孕激素
PRL抑制因子(-)：多巴胺(DA,典型PIF、主导)、雄激素、甲状腺素、糖皮质激素

🔑 核心机制链（必背）：

多巴胺(DA)是PRL的主导性抑制因子
     ↓ 垂体柄受压/DA运送中断
PRL ↑↑
     ↓ PRL反馈抑制下丘脑GnRH脉冲
GnRH↓ → FSH/LH↓ → 排卵障碍 → 闭经
同时PRL直接刺激乳腺 → 溢乳
     ↓
= 闭经泌乳综合征

病理性高PRL病因（6类）：

1. 下丘脑/垂体柄病变（颅咽管瘤、空泡蝶鞍、外伤手术等）
2. 甲减（原发/继发；TRH↑→刺激PRL）
3. 自主性高功能PRL细胞克隆株（PRL腺瘤、GH腺瘤、异位分泌）
4. 慢性肾功能不全、肝硬化
5. 胸壁炎症（乳头炎、带状疱疹、胸壁外伤——经神经反射）
6. 妇产科手术（人流、引产、子宫切除、输卵管结扎等）

临床表现：

• 女性：月经改变/不孕、溢乳、骨密度降低/骨质疏松
• 男性：勃起功能障碍、性欲减退、生精减少、男性不育、第二性征减退

⚠️ 诊断陷阱：高PRL必须排查甲减（查TSH）——甲减时 TRH 反馈性升高，既刺激TSH也刺激PRL。漏诊甲减而盲目按腺瘤处理是常见错误。

2.4 Compartment IV — 下丘脑及中枢神经系统（最高比例）

特点：低促性腺激素性闭经（FSH/LH↓或正常低值，E₂低）——GnRH脉冲异常。

后天性 GnRH 分泌不足（脉冲减慢）：

• 应激、过度运动、营养不良
• 神经性厌食症（Anorexia Nervosa）

先天性 GnRH 分泌降低/缺乏：

• 原发性闭经 + 第二性征发育不全
• 伴嗅觉减退/缺失 → Kallmann综合征

🔑 Kallmann综合征机制：胚胎期 GnRH神经元与嗅球神经元共同起源于嗅基板，迁移障碍导致二者同时受累 → 嗅觉丧失 + 低促性腺激素性性腺功能减退（HH）。这是"原发闭经+无嗅觉"组合的分子根源。

📌 功能性下丘脑性闭经（FHA）机制：能量负平衡/应激 → 瘦素(leptin)↓、CRH/皮质醇↑ → 抑制 GnRH 脉冲频率 → FSH/LH↓ → 无排卵。

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三、闭经的诊断流程

3.1 黄金第一步

⚠️ Exclude Pregnancy！（首先排除妊娠）+ 首先除外生理性闭经

3.2 三大支柱

病史 (HISTORY)
    ├─ 年龄、情感应激、过度运动、营养状态
    ├─ 有无溢乳/高雄症状、家族遗传史
    ├─ 损害性腺药物史、周期性腹痛
体检 (PHYSICAL EXAM)
    ├─ 第二性征(尤其乳腺发育=青春期开始标志)
    ├─ 高雄体征、泌乳、BMI、甲状腺
    ├─ 原发闭经性征幼稚者→查嗅觉(Kallmann)
    └─ 妇科检查:外生殖器发育
辅助检查
    ├─ 染色体核型(原发闭经必查!)
    ├─ 激素:LH、FSH、E2、TSH、PRL、T、DHEAS、雄烯二酮
    ├─ 影像:B超、盆腔MRI、垂体MRI
    └─ 宫腹腔镜、子宫输卵管造影

3.3 ⭐ 功能试验（定位流出道 vs 内膜 vs 卵巢）

试验	结果	解读
孕激素试验	撤退出血(+)	内膜已受一定 E₂ 影响 → 有内源性雌激素（多为无排卵）
	撤退出血(-)	体内 E₂ 极低，或 Asherman综合征
雌孕激素序贯试验	撤退出血(+)	子宫内膜正常 → 提示体内 E₂ 极低（病变在卵巢/垂体/下丘脑）
	撤退出血(-)	子宫性闭经（Asherman综合征）——内膜本身无应答

🔑 诊断逻辑链（极重要）：

孕激素试验
 ├─(+)出血 → 有内源E2 + 流出道通畅 → 多为无排卵(如PCOS)
 └─(-)无出血 → 进一步做雌孕激素序贯试验
        ├─(+)出血 → 内膜与流出道正常,问题在E2来源不足
        │           → 查FSH/LH定位:
        │              FSH/LH↑ → 卵巢性(II)
        │              FSH/LH↓ → 中枢性(III/IV)
        └─(-)无出血 → 子宫/内膜本身病变(Asherman,Compartment I)

这是把"四区段"与"功能试验"串联起来的临床推理主干。

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四、治疗原则（按病因分层）

4.1 手术治疗适应症

• 先天畸形（处女膜闭锁、阴道横隔等）
• 宫腔粘连（Asherman）
• 卵巢肿瘤
• 高促性腺激素闭经且染色体含Y者的性腺（防恶变）

4.2 药物治疗

• PCOS、高泌乳素血症、卵巢早衰（POI）

4.3 各类闭经具体治疗

POI 治疗

方面	内容
健康	含Y染色体者切除性腺防恶变（如46XY单纯性腺发育不全）；青春期延迟者补E诱导发育；长期补充雌激素降低低E风险
生育	生育力常无法恢复，领养或赠卵；Turner患者因心血管风险高，不建议供卵

高泌乳素血症治疗

• 溴隐亭（首选）：多巴胺受体激动剂
  • 80–90%微腺瘤有效；~10%不敏感/不耐受
  • 从小剂量起始（睡前1.25mg）递增，常用2.5–10mg/日
• 手术指征：药物无效/不耐受、侵袭性腺瘤伴脑脊液鼻漏、拒绝长期服药

🔑 机制呼应：溴隐亭是 DA 受体激动剂，补充被剥夺的多巴胺抑制效应 → 抑制 PRL 分泌、缩小腺瘤。即便是大腺瘤，药物常为一线（与其他垂体瘤优先手术不同）。

下丘脑性闭经治疗

需求	方案
无生育要求	激素替代治疗（HRT），防低E症状
有生育要求	促排卵治疗 + 辅助生殖技术（ART）

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📝 全章核心逻辑总结

闭经(症状,非诊断)
   │
   ① 排除妊娠 + 排除生理性闭经
   │
   ② 四区段定位(自下而上):
   │   I  流出道  → E2正常,第二性征正常,周期性腹痛(处女膜闭锁/MRKH/Asherman)
   │   II 卵巢    → 高Gn(FSH↑)  → POI / Turner(45,XO) / PCOS
   │   III垂体    → 高PRL/Sheehan → 闭经泌乳综合征
   │   IV 下丘脑  → 低Gn,低E2   → FHA / 神经性厌食 / Kallmann(无嗅觉)
   │
   ③ 功能试验定位:孕激素试验→序贯试验→FSH/LH分高低Gn
   │
   ④ 治疗:对因(手术/药物) + 对症(HRT) + 生育(促排/ART/赠卵)

定位	促性腺激素	E₂	代表病因
流出道/子宫(I)	正常	正常	处女膜闭锁、MRKH、Asherman
卵巢(II)	↑（高Gn）	低	POI、Turner
垂体(III)	↓或异常	低	PRL腺瘤、Sheehan
下丘脑(IV)	↓（低Gn）	低	FHA、神经性厌食、Kallmann

🔑 一句话精髓：FSH/LH 的高低是闭经定位的"分水岭"——高Gn指向卵巢（靶器官衰竭），低Gn指向中枢（上游驱动不足）。