泌尿系统肿瘤病理

一、总览：本章核心肿瘤地图

肾脏肿瘤
├── 恶性（成人）
│   ├── 肾细胞癌 RCC（起源:肾小管上皮）
│   │   ├── 透明细胞型 CCRCC（70-80%，VHL/3p-）
│   │   ├── 乳头状 PRCC（10-15%，+7/+17,-Y；MET）
│   │   └── 嫌色性 CHRCC（5%，广泛染色体缺失）
│   └── 集合管癌 / 髓质癌（罕见，侵袭性强）
├── 恶性（儿童）
│   └── 肾母细胞瘤 Wilms tumor（WT1/11p13）
└── 良性
    ├── 嗜酸细胞瘤 Oncocytoma（集合管插入细胞）
    └── 血管平滑肌脂肪瘤 AML（TSC1/TSC2）

尿路上皮肿瘤（肾盂→输尿管→膀胱→尿道）
├── 非浸润性：乳头状瘤 / PUNLMP / 低级别 / 高级别
└── 浸润性 UC（FGFR3 vs TP53/RB1 双通路）

前列腺
└── 腺泡腺癌（AR通路核心；Gleason/ISUP分级）

二、肾细胞癌（Renal Cell Carcinoma, RCC）

1. 流行病学与危险因素

占肾恶性肿瘤 90%，占成人全部恶性肿瘤约 2%
高发年龄 50–70 岁；男:女 = 2–3:1
危险因素：吸烟、高血压、肥胖、获得性肾囊肿、慢性肾脏病（CKD/透析）、职业暴露（三氯乙烯、石棉、镉）
绝大多数为散发、单侧；<5% 为遗传性（双侧、多灶、年轻化）

2. 临床表现（注意"陷阱"）

约 50% 无症状（现多为体检偶然发现，“incidentaloma”）
经典三联征（血尿+腰痛+肾区肿块）<10%，出现往往提示分期偏晚
副肿瘤综合征（Paraneoplastic）：
- 红细胞增多症（EPO异位分泌）
- 高钙血症（PTHrP）
- 高血压（肾素分泌）
- Stauffer综合征（非转移性肝功能异常）

3. ⭐ Pathophysiology & Molecular Mechanism（病理生理与分子机制）

这是课件第15页一笔带过、但考试与临床决策的核心。不同组织学类型 = 不同的分子驱动事件。

透明细胞癌（CCRCC）—— VHL/HIF 假性缺氧轴（pseudohypoxia axis）

3p缺失（含VHL基因）
   ↓ VHL双等位基因失活（缺失 / 突变 / 启动子甲基化）
pVHL蛋白丢失（正常时为E3泛素连接酶复合体一员）
   ↓ 失去对HIF-α的泛素化降解
HIF-1α / HIF-2α 在常氧下异常稳定堆积（"假性缺氧"）
   ↓ 入核，结合HRE
转录激活下游靶基因：
   ├── VEGF  → 肿瘤血管新生（解释镜下"丰富薄壁血管网"）
   ├── PDGF  → 间质增生
   ├── GLUT1 → 糖摄取增加 → 胞浆富糖原（解释"透明胞浆"）
   └── CAIX  → 免疫组化诊断标志物

临床转化（极重要）：此机制直接解释了为何 CCRCC 对 抗血管生成靶向药（TKI：舒尼替尼、培唑帕尼；及VEGF单抗贝伐珠单抗） 敏感——因为肿瘤"成瘾"于VEGF驱动的血管新生。
其他驱动：BAP1（预后差）、PBRM1、SETD2 等染色质修饰/组蛋白修饰基因失活（均位于3p，与VHL"一损俱损"）。
免疫机制：CCRCC肿瘤突变负荷虽不高，但富含新生抗原与免疫浸润 → 对 免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1：纳武利尤单抗+伊匹木单抗） 应答。当前 EAU/NCCN 一线晚期方案多为 IO+TKI 联合（如帕博利珠单抗+阿昔替尼）。

遗传性RCC综合征（课件第16页表格 + 机制补充）

综合征	染色体/基因	肾肿瘤类型	关键肾外表现	机制
Von Hippel-Lindau（AD）	3p25-26 / VHL	透明细胞RCC	CNS/视网膜血管母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、胰腺NET、副神经节瘤、附睾囊腺瘤	HIF假性缺氧轴
遗传性乳头状RCC（HPRCC）	7q31 / c-MET	I型PRCC	—	MET酪氨酸激酶活化突变
遗传性平滑肌瘤病肾癌（HLRCC）	1q42 / FH（延胡索酸水合酶）	侵袭性II型样RCC	皮肤/子宫平滑肌瘤	三羧酸循环缺陷→延胡索酸蓄积→假性缺氧
BHD（Birt-Hogg-Dubé）	17p / FLCN	嫌色/嗜酸混合	皮肤纤维毛囊瘤、肺囊肿、气胸	mTOR通路调控异常

4. 各亚型病理形态学对比

特征	CCRCC	PRCC	CHRCC
占比	70-80%	10-15%	5%
大体	金黄色、多彩状、出血囊变	多灶(45%)、纤维假包膜、易坏死	棕色、分叶、界清
镜下	透明胞浆、泡巢状、薄壁血管网	乳头+纤维血管轴心+泡沫细胞	“植物细胞样”、核周空晕、葡萄干样核
遗传学	3p-（VHL）	+7,+17,-Y	广泛染色体缺失
亚型	按WHO/ISUP核分级	type1单层 / type2假复层嗜酸	I型嫌色细胞 / II型嗜酸细胞
预后	常见型中较差	中等	多数良好

5. ⭐ WHO/ISUP 核分级系统（替代旧Fuhrman，重点记忆）

分级	标准（以核仁为核心）
G1	400×下核仁缺失或不明显
G2	400×下可见清晰核仁，但100×下不明显
G3	100×下即可见清晰核仁
G4	显著核多形性/瘤巨细胞/肉瘤样或横纹肌样分化

记忆锚点：G1→G2→G3 = “核仁在多大放大倍数下能看清”；G4 = 出现去分化（肉瘤样=最差预后）。

6. 生物学行为、分期与治疗

扩散途径

直接蔓延：肾周脂肪、肾窦、肾上腺
血道转移（特征）：经肾静脉→下腔静脉→右心房形成瘤栓；血供丰富→早期肺、骨转移
淋巴道：肾门→主动脉旁淋巴结

AJCC第8版 TNM要点

T3 = 肾窦侵犯或肾周脂肪侵犯（肾窦位于肾盂肾盏与肾实质间，含主要淋巴血管，故侵犯=预后转折点）
T3b：累及肾静脉/下腔静脉膈下；T3c：膈上下腔静脉或侵犯腔静脉壁

治疗（EAU指南思维）

早期/T1：保留肾单位手术（NSS / partial nephrectomy） — 楔形/部分切除为首选金标准（保护肾功能）
分期晚/部位不适宜：根治性肾切除
晚期：IO+TKI联合为一线（机制见上）；细胞减灭性肾切除指征趋于个体化（CARMENA研究后地位下调）

三、良性肾肿瘤

嗜酸细胞瘤（Oncocytoma）

占肾上皮肿瘤 5-9%；良性
大体：界清无包膜、棕色、约33%中央放射状瘢痕
镜下：致密嗜酸胞浆、圆核居中、核仁中央、腺泡/微囊状、间质疏松水肿
电镜：线粒体丰富（来源于集合管插入细胞）
遗传：1号+Y染色体丢失，或核型正常
鉴别陷阱：需与CHRCC嗜酸亚型鉴别（CHRCC：核周空晕、CK7弥漫+、胶体铁阳性）

血管平滑肌脂肪瘤（AML, PEComa家族）

占切除肾肿瘤1%；三成分：异常厚壁血管 + 平滑肌样细胞 + 脂肪
镜下：畸形血管（内弹力膜消失）、梭形平滑肌束、脂肪
HMB-45 / Melan-A 阳性（黑色素相关标志，提示PEComa本质）
两类人群：
- 散发：F:M=4:1，40-45岁，单侧单发
- TSC相关：无性别差异，25-35岁，双侧多发
治疗：多数外科切除治愈；TSC相关或大瘤体可用 mTOR抑制剂（依维莫司）

结节性硬化症（TSC, Bourneville病）

常染色体显性神经皮肤综合征，1/6000活婴
临床三联：面部皮脂腺瘤 + 癫痫 + 智能减退
基因：家族性多见 TSC1，散发多见 TSC2
机制：TSC1(hamartin)/TSC2(tuberin)复合体正常抑制mTOR → 失活后 mTOR通路过度激活 → 多器官错构瘤

四、肾母细胞瘤（Wilms Tumor / Nephroblastoma）

来源：肾胚芽组织；儿童最常见泌尿系恶性肿瘤，占儿童恶性肿瘤5%
高峰 <5岁，罕见于成人，无性别差异；约10%伴综合征
基因：WT1（11p13） 异常（关联 WAGR综合征、Denys-Drash综合征、Beckwith-Wiedemann综合征）
临床：绝大多数因腹部肿块就诊；血尿少见
转移：淋巴结、肺、肝
镜下三相结构（triphasic）：上皮（早期肾小球/肾小管样）+ 间质（黏液/纤维母细胞性，可含横纹肌）+ 胚芽（小细胞、簇状）
治疗：手术 + 术前新辅助化疗 + 放疗；总生存率约85%，<2岁预后好

五、尿路上皮肿瘤（Urothelial Tumors）

1. 概述与解剖基础

起源：膀胱、肾盂、输尿管、部分尿道的尿路上皮
组织层次（决定分期）：尿路上皮 → 固有层 → 固有肌层（detrusor）
好发50-70岁，男:女=3:1
危险因素：吸烟、苯胺染料、芳香胺；上尿路特别注意马兜铃酸

2. 临床

无痛性肉眼血尿（85%） 为最典型表现
膀胱镜 = 诊断膀胱肿瘤最主要方式
辅助：尿脱落细胞学、FISH-UroVysion（检测3/7/17号染色体非整倍体及9p21缺失）

3. 生长方式与分类

三种生长方式：乳头状（外生）、平坦型、内翻性（内生）

非浸润性乳头状肿瘤谱系（恶性度递增）

乳头状瘤（papilloma）— 良性，纤维血管轴心被覆正常尿路上皮，膀胱三角好发
PUNLMP（低度恶性潜能乳头状肿瘤）
低级别乳头状UC（LG PUC）
高级别乳头状UC（HG PUC）

4. ⭐ 分子双通路机制（课件未深入，但为分型核心）

通路一（低级别 / 非浸润）        通路二（高级别 / 浸润）
   FGFR3活化突变                    TP53 失活
   HRAS突变                         RB1 失活
   PIK3CA                           整体基因组不稳定
        ↓                                ↓
   乳头状、低级别、复发为主         CIS、高级别、易浸润进展
        ↓                                ↓
   对FGFR抑制剂(厄达替尼)敏感      对铂类化疗/IO(PD-L1)应答

这一双通路解释了为何"低级别复发多但进展少，高级别进展快"：二者是起点不同的两种生物学疾病，而非简单的进展连续。

5. 各级别病理对比

	LG PUC	HG PUC
乳头	纤细、轻度融合分支	复杂、融合、上皮厚度不均
细胞异型	轻度，极向轻度紊乱	明显多形性、极向紊乱、突出核仁
核分裂	不常见	常见
邻近黏膜	—	常伴原位癌（CIS）
复发率	~50%	60%
进展率	10%	固有层浸润25%；固有肌浸润5%

6. 浸润性UC分期与治疗（EAU膀胱癌指南核心决策）

分期

T1：固有层浸润（非肌层浸润 NMIBC）
T2：固有肌层浸润（肌层浸润 MIBC 的起点）
T3：膀胱周围组织
T4：膀胱外器官（含前列腺间质）

⭐ 病理报告关键：必须报告活检中是否取到固有肌层及有无浸润——这是区分 NMIBC vs MIBC、决定保膀胱 vs 根治的分水岭。临床活检常特意取深以保证取到固有肌层。

治疗逻辑

NMIBC：经尿道膀胱肿瘤电切（TURBT）+ 膀胱内灌注（高危者 BCG灌注免疫治疗）
MIBC：新辅助含铂化疗 → 根治性膀胱切除术；或保膀胱三联（TURBT+放化疗）

7. 上尿路尿路上皮癌（UTUC）—— 中国特色

占UC的5-10%（西方），但中国约占20-30%
中国特点：女性更多见（男:女=1:1.3），女性常分期更晚、瘤体更大、淋巴结转移率高
高危因素：烟草 + 含马兜铃酸植物药（关木通、广防己等） → 马兜铃酸特征性 A:T→T:A 颠换突变（“马兜铃酸指纹”）

六、前列腺癌（Prostate Cancer）

1. ⭐ Pathophysiology：以 AR 通路为核心

雄激素（睾酮）→ 5α还原酶 → 双氢睾酮(DHT)
        ↓ 结合胞浆AR（雄激素受体）
   AR构象改变、与HSP解离、入核
        ↓ 结合雄激素反应元件(ARE)
   驱动前列腺上皮增殖、存活及PSA转录

临床转化（诺奖级发现）：1941年 Huggins 证实手术去势/雌激素可延缓转移性前列腺癌（1966诺贝尔奖）→ 开创雄激素去除治疗（ADT） 时代。
现代延伸：去势抵抗性前列腺癌（CRPC）仍依赖AR轴 → 新型AR信号抑制剂（阿比特龙抑制CYP17合成、恩扎卢胺阻断AR）；晚期还涉及 BRCA1/2突变 → PARP抑制剂 应用。

2. 临床表现与 PSA（务必精确）

起病隐匿、生长缓慢，早期多无症状
PSA（前列腺特异性抗原）：丝氨酸蛋白酶，使精液液化
- 组织特异性 ≠ 肿瘤特异性（前列腺炎、BPH、癌均可升高）
- 正常 <4 ng/mL
- 4–10 ng/mL = “灰区”，约25% 为癌
- >10 ng/mL 高度提示前列腺癌
- 辅助指标：游离PSA比值（f/tPSA低提示癌）、PSA密度、PSA速率

3. 大体与部位

多位于外周区（PZ）、背侧——故直肠指诊(DRE) 可触及；穿刺以PZ为主
多灶性常见，肉眼不易辨认；易直接蔓延 + 神经周围侵犯（perineural invasion）

4. ⭐ 诊断病理三要素（穿刺判读核心）

结构：浸润性生长（小腺体/不规则筛状腺体）
基底细胞消失（关键！）— 正常腺体有分泌细胞+基底细胞双层；癌基底细胞缺失
- 免疫组化：高分子量CK（34βE12）/ p63 基底细胞阴性；AMACR(P504S) 阳性
核异型：核增大、显著核仁、粗染色质

5. ⭐⭐ Gleason 分级 + ISUP 分级分组（绝对高频考点）

原则：以组织构型（architecture） 为依据，不考虑核异型。
评分 = 主要成分级别 + 次要成分级别（如 4+3=7）

注意：Gleason 2-5 基本不再诊断，实际从6起步。

Gleason评分	ISUP分级分组（Grade Group）	临床决策
≤6	GG1	可考虑主动监测（active surveillance）
3+4=7	GG2	需治疗干预
4+3=7	GG3	（4为主，预后较GG2差）
4+4=8 / 3+5 / 5+3	GG4	多需ADT±放疗
9-10	GG5	高危，综合治疗

⭐ 决策分水岭：GS7（GG2 vs GG3） 是关键——3+4 与 4+3 预后差异显著（看哪个级别"占主导"）。GS8-10 通常需ADT和/或放疗。

为何要分级分组（ISUP 2014/WHO 2016）？

旧Gleason “6 vs 7 vs 8-10” 不能准确反映生物学行为，且"6"常被患者误解为"中等恶性"（实为最低级别）→ 新分组1-5更直观、预后分层更精准。

6. 分期与治疗

TNM要点

T1：偶然/穿刺发现（不可触及、影像不可见）
T2：局限于前列腺
T3：前列腺外浸润或累及精囊腺
T4：累及周围器官（膀胱颈、直肠、盆壁）

治疗（按危险分层）

早期/低危：根治性手术或根治性放疗；低危高龄可主动监测
局部进展期(T3/T4)/转移性：ADT 为主；±手术/放疗的多手段综合治疗
⭐ 手术解剖学（前列腺癌根治术，按你的进阶要求补充）：
- 关键是保留性神经的神经血管束（neurovascular bundle, NVB）——位于前列腺后外侧 5点与7点方向，紧贴前列腺包膜
- 损伤NVB → 勃起功能障碍；术中过度牵拉/电凝是损伤主因
- 尿道横纹括约肌（外括约肌） 保留 → 关系术后控尿
- 切断背深静脉复合体(DVC)时需精准缝扎以减少出血并保护括约肌