Part I：子宫内膜增生（Endometrial Hyperplasia, EH）

一、定义（Definition）

一种非生理性、非侵袭性的内膜增生状态，由无对抗雌激素（unopposed estrogen）过高 或 孕激素拮抗作用相对失衡 导致，谱系从良性到癌前期。

组织学核心：腺体结构改变（大小/形态）+ 腺体与间质比例改变（>1:1）。可发生于任何年龄。

二、分类（WHO 2014）—— 务必掌握的二分法

分类 英文 性质 20年癌变风险
不伴非典型性的增生 Hyperplasia without atypia 良性 <5%
非典型增生 / 子宫内膜上皮内瘤变 AH / EIN (Atypical Hyperplasia / Endometrioid Intraepithelial Neoplasia) 癌前病变 高（见下）

WHO 2014 关键改革：废弃旧的"单纯性/复杂性增生"四分法，简化为二分法，核心判定标准是细胞是否存在非典型性（atypia）——这是预测癌变最重要的指标。

非典型增生累积癌变率（高频数据）：

  • 4年：8% | 9年：12.4% | 19年：27.5%
1
2
持续不排卵 → 内膜缺乏孕激素拮抗 → 内膜增生 → 非典型增生(癌前) → 内膜癌
            （unopposed estrogen 是贯穿始终的核心驱动）

三、病因（Etiology）—— 核心：无孕激素拮抗的持续雌激素刺激

  • 肥胖（外周脂肪中芳香化酶将雄激素转化为雌激素↑）
  • PCOS（持续无排卵→无孕激素）
  • 分泌雌激素的卵巢肿瘤（颗粒细胞瘤等，约40%伴EH）
  • ERT（雌激素替代治疗）、长期他莫昔芬（Tamoxifen）
  • 免疫抑制、感染

四、临床表现与诊断

  • 症状：异常子宫出血（AUB）——不规则出血、经间期出血、绝经后出血、阴道排液。妇科查体无特殊。
  • 诊断：
    • 经阴道超声（初筛）
    • 分段诊刮 / 宫腔镜直视下定位活检
    • 确诊依赖组织病理学检查

五、鉴别诊断

内膜良性增殖、内膜息肉/黏膜下肌瘤、子宫内膜癌。

六、治疗（关键决策树）

类型 一线治疗 备注
不伴非典型增生 药物为主：孕激素（后半周期/全周期/LNG-IUS） 手术为辅；不提倡仅观察
非典型增生（AH/EIN） 手术为主（全子宫切除） 药物（高效孕激素）仅用于有生育要求者

机制溯源：孕激素通过激活 PR，下调内膜 ER 表达、拮抗雌激素促增殖效应，并诱导腺体分泌化与间质蜕膜化，逆转增生。LNG-IUS 局部释放高浓度孕激素，全身副作用小，是不伴非典型增生的优选。

Part II：子宫内膜癌（Carcinoma of Endometrium, EC）

一、流行病学

  • 最常见妇科恶性肿瘤之一，发病率仅次于宫颈癌；全球女性发病率第6位。
  • 多见于绝经后女性。

二、发病机理（Pathogenesis）—— 深度机制板块

  • 雌激素是"突变诱导剂（mutagen）"：促腺体/间质增生、刺激细胞分裂；影响多基因表达→内膜增生中的细胞信号改变。
  • 缺乏孕激素拮抗是核心。
  • P53 与雌激素关系不大（重要鉴别点）：
    • 内膜样癌（Ⅰ型）中 P53 突变约 20%
    • 浆液性癌（Ⅱ型）P53 突变高达 90% ← 高频考点

三、临床分型（Bokhman 二元论）—— 必考核心

特征 Ⅰ型（雌激素依赖型） Ⅱ型（非激素依赖型）
占比 80%以上 ~10%
雌激素 依赖，无孕激素拮抗 不依赖
背景内膜 非典型增生 萎缩性内膜
人群 绝经前/围绝经，肥胖、糖尿病、高脂（代谢综合征） 绝经后，无代谢紊乱
分级/分期 G1/G2、分期早、进展慢 G3、侵袭性强
病理 子宫内膜样腺癌 浆液性癌、透明细胞癌、腺鳞癌
分子 PTEN、K-ras 突变 p53、HER-2/neu 突变
孕激素治疗反应 有反应 无反应
与高危因素 相关 无关

四、分子分型（TCGA, 2013）—— 现代精准医学核心

分子分型 特征 预后 临床价值
POLE 超突变型 超高突变频率、新抗原多、TILs丰富 预后最好 适合免疫治疗
MSI-H（微卫星不稳定型） 高突变、TILs丰富，与Lynch综合征相关 中等 遗传筛查咨询；帕博利珠单抗
CN-L（低拷贝型） 无特殊分子特征、突变率低 一般 —
CN-H（高拷贝型） 浆液性、突变率低 预后最差 需个体化治疗

预后排序（必背）：POLE > CN-L > MSI-H > CN-H
治疗转化：

  • MSI-H/dMMR → FDA 批准 帕博利珠单抗（Pembrolizumab） 单药。
  • 非MSI-H/dMMR 晚期/复发 → 帕博利珠单抗 + 仑伐替尼（Lenvatinib）。

五、高危因素（含相对危险度 RR）

因素 RR 机制
非典型增生 8–29 直接癌前病变
Lynch综合征 ~20（终生风险70%） MMR基因突变
肥胖（BMI>34） 6.3 无排卵、芳香化酶↑、代谢通路激活
无对抗雌激素治疗 5 直接刺激
糖尿病 4.1 代谢通路激活、胰岛素抵抗
他莫昔芬 2–3 子宫内膜的雌激素样作用
PCOS OR 2.89 胰岛素抵抗、无排卵
晚绝经、未产、高血压 1.5–2.4 —

Lynch综合征深挖：常染色体显性遗传，MMR（MLH1/MSH2/MSH6/PMS2） 错配修复基因胚系突变→微卫星不稳定。EC常是Lynch女性的前哨癌（sentinel cancer）。所有EC建议行 MMR/MSI 免疫组化筛查，阳性者转诊遗传咨询。

六、临床表现

  • 阴道出血（最主要）：绝经后阴道出血 / 月经过多或不规则出血。
  • 阴道排液：早期水样或血性；晚期坏死感染→恶臭脓血。
  • 疼痛：宫腔积血/积脓→下腹胀痛；晚期浸润盆壁→腰腿痛。

临床铁律：围绝经期AUB或绝经后出血者，尤其有高危因素，必须先排除内膜癌和宫颈癌，再按良性处理！

七、辅助检查

  • 经阴道超声（TVS）：最常用无创筛查。绝经后内膜≥5mm 需进一步检查（阴性预测值96%——即<5mm基本可排除）。
  • 分段诊刮（D&C）：确诊最常用方法。
    • 操作要点：先刮宫颈管，再刮宫腔；注意刮取两侧宫角；分瓶送检（明确宫颈是否受累→影响分期）。
  • 宫腔镜：直观、提高诊断率。
  • MRI：术前判断肌层浸润深度、范围、淋巴结（分期价值最高）。
  • 肿瘤标志物：CA125（浆液性/晚期可升高）。
  • 确诊金标准：组织病理学。

八、转移途径

①直接蔓延 ②淋巴转移（主要）③血行转移。

淋巴转移途径与肿瘤部位相关：宫底→腹主动脉旁淋巴结；宫体下段/宫颈→盆腔淋巴结。

九、分期（FIGO 2009，手术-病理分期）

期别 要点
IA 局限内膜或肌层浸润 <1/2
IB 肌层浸润 ≥1/2
II 累及宫颈间质，未超出子宫
IIIA 浆膜/附件
IIIB 阴道/宫旁
IIIC 盆腔(C1)/腹主动脉旁(C2)淋巴结
IVA 膀胱/肠黏膜
IVB 远处转移

关键陷阱：腹水细胞学阳性不参与分期（2009修订要点，与旧版区别）。

十、治疗（手术为主，综合辅助）

手术分期手术（surgical staging）：

FIGO 术式 路径
I期 分期手术：筋膜外全子宫+双附件(BSO) + 盆腔/腹主动脉旁淋巴结切除 腹腔镜/开腹/经阴+腹腔镜
II期 筋膜外全子宫+BSO+淋巴结切除（注：宫颈受累可考虑广泛性子宫切除） 同上
III–IV期 肿瘤细胞减灭术 开腹

手术核心步骤：腹腔冲洗液细胞学 → 探查 → 可疑处活检冰冻 → 筋膜外全子宫+BSO → 剖视宫腔评估浸润 → 淋巴结切除 → 据高危因素定辅助治疗。

放疗：重要辅助手段。

  • 术后高危因素：年龄≥60、LVSI（脉管浸润）、深肌层浸润、肿瘤>2cm、宫颈/下段腺体浸润。
    • 1个高危因素→可考虑阴道近距离放疗；2个→强烈推荐；同时存在≥60岁+深肌层+LVSI→外照射±全身治疗。

化疗：晚期/复发/特殊病理类型（浆液性、透明细胞）。

  • 方案：PA、TP（紫杉醇+顺铂）、TAP；NCCN首选：卡铂+紫杉醇；4–6疗程。

内分泌治疗：要求 ER/PR 阳性。药物：甲羟孕酮、甲地孕酮、他莫昔芬、芳香化酶抑制剂。用于早期保育或晚期/复发。

靶向/免疫：MSI-H/dMMR→帕博利珠单抗；非MSI-H晚期/复发→帕博利珠单抗+仑伐替尼。

十一、保留生育功能治疗（Fertility-Preserving Therapy）—— 重点

非标准治疗，需充分知情同意、书面签字。

严格适应证（必须全部满足）：

  1. IA期、高分化（G1）、子宫内膜样癌
  2. PR（孕激素受体）阳性
  3. 患者强烈要求保留生育
  4. 无孕激素禁忌证
  5. 全面评估无子宫外转移（影像学+宫腔镜）

方案：大剂量孕激素为主；每3个月宫腔镜+分段诊刮评估疗效 + 影像学。

循证数据：EC缓解率约76–78%，AH缓解率约86%；复发率约35%。缓解后建议尽快妊娠（ART可提高妊娠率），完成生育后建议手术。

十二、随访 & 预防

  • 随访：前2–3年每3–6个月1次，之后每6–12个月；关注复发症状、生活方式、阴道健康。
  • 预防：重视绝经后/围绝经期异常出血诊治、规范雌激素应用、高危人群监测、加强Lynch综合征监测。

📋 病例解析

Case 1（65岁，绝经后出血，BMI 37，高血压20年+糖尿病9年，G0）

诊断：子宫内膜样癌（中高分化），临床符合 Ⅰ型（雌激素依赖型）——典型"三联征"肥胖+高血压+糖尿病+未产+晚绝经。B超内膜2.3cm蜂窝状血流丰富 + 诊刮病理证实。
治疗决策：标准为分期手术（筋膜外全子宫+BSO+淋巴结）。但本例有脑梗后遗症、控制不佳的代谢病——手术麻醉风险高，需多学科评估（MDT）、围术期优化血压血糖，权衡手术 vs 放疗±孕激素。这正是"权衡治疗矛盾"的复杂病例典型。

Case 2（34岁，AUB 4年、不孕3年，肥胖多毛，PCOS背景）

诊断：子宫内膜非典型增生局灶癌变为高分化子宫内膜样癌；MRI示结合带清晰（无肌层浸润）、附件宫颈阴性。
治疗：符合保留生育功能全部指征（IA、G1、内膜样、年轻强烈生育意愿）→ 大剂量孕激素 + 每3月宫腔镜+诊刮评估，缓解后助孕。

🔑 EH vs EC vs 其他 鉴别诊断表

鉴别项 关键特异性指标 误诊陷阱（Pitfalls）
子宫内膜息肉/黏膜下肌瘤 超声局灶占位、宫腔镜见蒂 可与EH/EC并存，需活检定性
老年性阴道炎/内膜炎 萎缩、炎症、无肿瘤细胞 绝经后出血勿先归因萎缩，须先排癌
宫颈癌（颈管型） HPV、宫颈活检、分段诊刮颈管阳性 分段诊刮先刮颈管即为鉴别二者
子宫肉瘤 生长快、RI<0.4 与癌均表现异常出血

⚠️ 思考题精要解答

  1. HRT会导致内膜癌吗？ → 单用雌激素（unopposed estrogen）显著增加风险（RR~5）；但雌孕激素联合方案（有子宫女性） 因孕激素拮抗，风险不增甚至降低。故"有子宫者补雌激素必须加孕激素"。
  2. Lynch综合征筛查路径：所有EC行MMR-IHC/MSI检测→缺失者查MLH1启动子甲基化→排除散发后行胚系基因检测→遗传咨询+亲属级联筛查+加强结直肠/内膜监测。