一、人口与生育健康现状（背景，了解性考点）

  • 定义：以经济、行政、法律、医学手段调整人类生育行为。
  • 全球形势：2022.11 全球人口超80亿；预计2064年达峰约97.9亿后萎缩；2100年 TFR预计降至1.66（低于2.1的世代更替水平）。
  • 我国危机：
    • 出生人口连续下跌（2017年1723万 → 2022年956万，2022年人口负增长）；2024年因龙年+疫情积压需求小幅反弹至954万。
    • 2024年TFR ≈ 1.085（极低）。
    • 政策演进：2016二孩 → 2021三孩 + 修订《人口与计划生育法》。
  • 人口安全是国家安全组成部分；人口数量是最基本要素。
  • 人工流产：我国 >900万/年，15–49岁女性流产率27.3‰，凸显青少年性教育缺位。

二、女性生殖生理（重点）

1. 女性一生五阶段（本质：HPO轴的发育—成熟—衰退）

阶段 关键特征
胎儿期 受精至出生266日；性染色体X/Y决定性别
新生儿期 出生后4周内
儿童期 4周–12岁；早期HPO轴受抑制，后期GnRH抑制解除
青春期（WHO定义10–19岁） 四个阶段：乳房萌发→肾上腺功能初现→生长加速→月经初潮
性成熟期（生育期） 卵巢功能最旺盛，规律周期性排卵
绝经过渡期 雌激素↓，血管舒缩+神经精神症状
绝经后期 卵巢间质分泌少量雄激素，外周转化为雌酮(E1)；60岁后老年期

2. 卵巢储备 —— 生育力最重要决定因素

卵巢储备 = 卵巢皮质内原始卵泡数，反映卵泡发育为成熟卵母细胞的能力。

卵泡数量的"断崖式凋亡"轨迹：

1
胚胎16-20周 600-700万 → 出生时 200万 → 青春期 30万 → 一生仅排卵 400-500个
  • 个体差异 >100倍。
  • 始基卵泡从生长到排卵共需约85天，早期对FSH无反应。

3. 卵泡发育与排卵

发育序列：

1
primordial（始基）→ preantral（窦前）→ antral（窦状）→ Graafian（成熟/格拉夫）→ Ovulation

排卵前提条件（考点）：

  • 优势卵泡形成、成熟卵存在
  • 卵泡源高水平雌激素持续2–3天
  • 高E2对下丘脑/垂体正反馈 → LH/FSH峰
  • GnRH自启动效应（self-priming effect）
  • 孕酮协同
  • 成熟卵泡周围组胺、缓激肽增加

黄体形成（Luteinization）：

  • 颗粒黄体细胞 + 卵泡内膜细胞 → 分泌雌、孕激素及抑制素。
  • 黄体中期雌激素第二高峰、孕酮高峰。
  • 黄体寿命14天，未孕则萎缩成白体。

4. 卵巢分泌的激素

  • 甾体激素：雌激素(E2)、孕激素(P)、雄激素(T)，雌孕激素呈周期性变化。
  • 多肽/蛋白因子：抑制素(Inhibin)、激活素(Activin)、卵泡抑素(Follistatin)。

Pathophysiology & Molecular Mechanism：两细胞-两促性腺激素学说（核心机制，必考）

这是理解卵巢雌激素合成的分子基础——E2合成需要两种细胞 + 两种促性腺激素协作。

1
2
3
4
5
6
【卵泡膜细胞 Theca cell】（有LH受体）
   LH → 刺激胆固醇 → 雄激素（雄烯二酮、睾酮）
            ↓（雄激素扩散穿过基底膜）
【颗粒细胞 Granulosa cell】（有FSH受体）
   FSH → 激活芳香化酶(Aromatase, CYP19) 
       → 将雄激素芳香化为雌激素(E2)
  • 临床延伸：
    • 这解释了PCOS——LH/FSH比值失衡、卵泡膜细胞雄激素过量、颗粒细胞芳香化不足→高雄+排卵障碍。
    • 也解释了芳香化酶抑制剂为何能阻断绝经后雌激素（外周脂肪芳香化）。
    • FSH诱导颗粒细胞表达LH受体，为排卵后黄体化做准备。

5. 性激素的反馈调节（双相反馈，重点）

时相 雌激素作用 孕激素作用
卵泡早期 低E2 负反馈抑制GnRH —
卵泡晚期 高E2 正反馈 → LH峰 低P增强E2作用
黄体期 协同P行负反馈 高P抑制Gn脉冲分泌

核心规律：雌激素低浓度负反馈、高浓度正反馈（独特的双向调节）；孕激素以负反馈为主。

6. 月经周期调控（HPO轴）

三级结构：下丘脑(GnRH脉冲式) → 垂体(FSH/LH/PRL) → 卵巢(甾体激素) → 子宫内膜。

垂体促性腺激素功能：

激素 功能
FSH 促卵泡发育；激活颗粒细胞分泌E2；诱导颗粒细胞生成LH受体
LH 卵泡期刺激膜细胞合成雄激素；排卵前促卵母细胞成熟+触发排卵；维持黄体
PRL 促乳汁合成

完整周期闭环：

1
2
3
4
5
黄体萎缩→E/P最低→内膜剥脱(月经期M1-4)
→E/P负反馈解除→FSH↑→卵泡发育、E2↑→内膜增生(增殖期M5-14)
→高E2正反馈→LH/FSH峰→排卵(M14)
→黄体分泌E/P→E2第二峰+P峰→内膜分泌期(M15-28)
→未孕黄体萎缩→循环重启

7. 子宫内膜周期性变化

期相 时间 主导激素
月经期 M1–4 E/P最低
增殖期（早/中/晚） M5–14 雌激素
分泌期（早/中/晚） M15–28 孕激素（蜕膜化准备着床）

延伸思考（乔杰团队 Human Reproduction 2022）：啮齿动物无子宫内膜蜕膜分化、无月经，是早期胚胎诱导蜕膜导致着床；月经在灵长类是相对罕见事件。Kallmann综合征（GnRH神经元遗传缺陷）患者经脉冲式GnRH注射可诱导正常月经，反证HPO轴的核心地位。

雌孕激素生理作用对比（高频考点）

靶器官 雌激素 孕激素
子宫平滑肌 肥大增生、增强收缩 松弛
内膜 增生 分泌
宫颈黏液 稀薄、量多（拉丝） 黏稠、量少
输卵管 加强收缩 抑制收缩
阴道上皮 增生角化变厚 细胞脱落
乳腺 腺管增生 腺泡发育
下丘脑 正负反馈 负反馈
水钠 潴留 排出

协同：孕激素在雌激素基础上促生殖器进一步成熟、备孕。拮抗：子宫收缩、输卵管蠕动、宫颈黏液、阴道上皮、水钠代谢。

三、避孕（Contraception）

定义：采用科学手段使妇女暂时不受孕。

四大避孕机理（按生殖流程逐环节阻断）

机理 代表方法 机制
抑制排卵 复方口服避孕药(COC) 外源E/P负反馈抑制HPO轴→无LH峰→不排卵
杀灭/抑制精子 阴道药膏/栓剂/药膜、宫内节育器 杀精；IUD致非细菌性炎症
阻止受精 输卵管结扎术 物理阻断精卵相遇
干扰着床 含药IUD、紧急避孕 改变内膜，不利着床

口服避孕药（雌+孕激素复合）

  • 多机制叠加：抑制排卵 + 阻止受精（宫颈黏液变稠）+ 干扰着床。
  • 乳腺癌风险演变：高剂量雌激素 7.5/10万 → 中/低剂量 5/10万（新型低雌激素剂量更安全）。

长效缓释 / 永久避孕

  • 皮下埋植剂：左旋炔诺孕酮硅胶棒（肘弯线上6–8cm）；依托孕烯单根埋植；恒定释放（约30μg/24h），24h起效。
  • 含药IUD：孕酮缓释系统。
  • 输卵管绝育术：小切口腹式、腹腔镜（电凝/硅胶圈/夹）、宫腔镜。

前沿（Cell）：受精后透明带糖蛋白ZP2的N端被切割→寡聚化→交联ZP丝→透明带硬化，物理阻断多精入卵。为非激素避孕药开发提供新靶点。

四、不孕症与辅助生殖（重点）

1. 不孕症定义

类型 定义
不孕症 正常性生活、未避孕未孕1年
原发不孕 既往从无妊娠史
继发不孕 既往有妊娠史，后未避孕未孕1年

2. 女性生育力三要素（核心框架）

要素 比喻 相关疾病 问题表现
卵与胚胎 种子 排卵障碍、配子质量↓、出生缺陷 怀不上、生不好
子宫内膜 土壤 内异症、母胎界面免疫、复发流产 怀不上、保不住
母体内外环境 气候 生殖道免疫紊乱、神经-内分泌轴、代谢-菌群 怀不上、保不住、生不好

3. 不孕症病因构成（数字考点）

因素 占比 主要病因
女方 ~40% 排卵障碍、输卵管因素（炎症/梗阻）、子宫、宫颈、畸形
男方 30–40% 无精/少弱精/畸形精子症
不明原因 10–30% 潜在配子异常、反复种植失败、受精障碍
  • 女性生育力评估：HSG（子宫输卵管造影，X线/超声）、输卵管通液、宫/腹腔镜。

4. 辅助生殖技术（ART）

定义：通过对卵母细胞或胚胎进行体外操作，帮助不孕夫妇妊娠的技术。

三大类：

① 人工授精（AI）

  • 将精子注入女性生殖道，受精与着床仍在体内完成。
  • 按精子来源：AIH（夫精）/ AID（供精）。

② 体外受精-胚胎移植（IVF-ET，“试管婴儿”）

  • 卵母细胞 + 优选获能精子 → 体外受精 → 培养至卵裂期/囊胚 → 移植回宫腔着床。
  • 理论奠基（张明觉先生）：发现精子获能现象、提出卵龄与内膜发育需"同步化"、1959兔卵体外受精成功。
  • 临床突破：Edwards（2010诺奖）+ Steptoe（腹腔镜）→ 1978.7.25 世界首例试管婴儿 Louise Brown。
  • 中国：张丽珠教授，1988.3.10 中国内地首例试管婴儿（北医三院）。

③ 衍生技术

技术 年份 适应证/原理
ICSI 单精子卵胞浆注射 1992（陆首1996） 严重男性因素（重度少弱精）
PGT 植入前遗传学检测 1990 遗传病家族史、反复妊娠失败；囊胚活检
IVM 卵母细胞体外成熟 1991 —
AH 辅助孵化 1990 —

5. PGT 分类（重点，必考）

PGT = 旧称 PGD + PGS 的统称（2017 ASRM/ESHRE统一命名）

亚型 适应证
PGT-A 胚胎染色体非整倍体筛查（旧称PGS）
PGT-SR 夫妻一方染色体结构重排（相互易位、罗氏易位、倒位）
PGT-M 单基因病（孟德尔遗传病）；延伸至HLA配型、肿瘤易感基因剔除

理念：PGT属于"治未病"，是出生缺陷一级与二级预防之间的环节；绝非"订制宝宝"，仅用于阻断遗传病传递。

6. 活检材料对比

活检方式 优势 局限
极体活检 无创于胚胎 仅母源、不含父源、无法测受精后问题
卵裂球活检 父母遗传信息 影响胚胎成活率、无法排除嵌合
滋养外胚层(TE)活检 DNA量多更准确、对囊胚损伤小 ICM与TE可能不一致
囊胚腔液活检 创伤最小 DNA来源/准确性待研究

五、出生缺陷三级预防（公共卫生考点）

级别 目标 措施
一级预防 减少缺陷发生 适龄生育、婚检孕检、孕前保健、遗传咨询
二级预防 减少严重缺陷儿出生 孕早期保健、营养、产前筛查/诊断
三级预防 改善已出生患儿功能 新生儿疾病筛查、早期诊疗干预

产前遗传学检测技术对比：

技术 时间 特点
NT（超声） 11–13周 检出率60–80%
孕期血清学筛查 15–20周 检出率<90%
NIPT（无创产前检测） 11–13周 检出率60–80%，无创
绒毛穿刺 10–13周 有创
羊水穿刺 16–22周 有创，致畸/流产风险
脐血穿刺 18周后 有创

六、生育力保存（前沿）

原理：低温/深低温使生殖细胞或组织新陈代谢减低/静止，"Freeze All"全面冻存时代。

保存方式 是否需促排 适用人群 备注
胚胎冷冻 需 已婚性成熟期女性 技术最成熟
卵母细胞冷冻（冻卵） 需 月经来潮后女性 2013 ASRM批准临床；玻璃化冷冻
卵巢组织冷冻 不需 各年龄段（含儿童/青春期） 有肿瘤细胞回输风险
  • 冷冻法演进：慢冻法（1986）→ 玻璃化冷冻（1999起主流）。
  • 单细胞测序进展：谢晓亮团队 MALBAC（Science 2012）→ 2014首例MALBAC全基因组扩增试管婴儿 → 乔杰团队 MARSALA 三重诊断（单基因病+染色体病+新发突变一步诊断）。

思维导图（一图串联全篇）

1
2
3
4
5
6
7
8
                    HPO轴（核心枢纽）
                         │
       ┌─────────────────┼─────────────────┐
   【生理】           【避孕】           【不孕/ART】
两细胞两促性腺学说   抑制排卵(COC)       三要素:种子/土壤/环境
雌激素双相反馈       杀精(IUD)          病因:女40%/男30-40%
内膜周期变化         阻受精(结扎)        AI → IVF-ET → ICSI/PGT
卵巢储备衰减         干扰着床           生育力保存(Freeze All)