一、 呼吸系统的免疫防御功能

1. 免疫应答分类（复习）

  • 固有免疫 (Innate immunity)：机体与生俱来的，与抗原刺激无关的免疫，也称为非特异性免疫或天然免疫。受遗传、年龄、性别、营养、药物等因素影响。
  • 适应性免疫应答 (Adaptive immune response)：机体免疫系统遇到特定抗原后，T、B细胞活化、增殖、分化并产生针对该抗原的特异性免疫应答产物，清除抗原的过程。具有抗原特异性、反应性和记忆性。
  • 体液免疫与细胞免疫：体液免疫以抗体等体液因子介导；细胞免疫以免疫细胞为主要效应物。二者协同发挥作用。

2. 呼吸道黏膜免疫屏障

  • 物理屏障：呼吸道黏膜、鼻毛、纤毛。
  • 化学屏障：腺体分泌的化学物质，中和病原体防止感染
  • 生物屏障：呼吸道黏膜与肺的“正常”微生物群体，仅次于肠道菌群。呼吸系统定植的微生物群，有些可以帮助抗感染，有些可能会造成自限性感染。
  • 相关淋巴组织：
    • 鼻相关淋巴组织 (NALT)：包括咽扁桃体、腭扁桃体、舌扁桃体及鼻后部的其他淋巴组织等构成的韦氏环。结构类似淋巴结但无被膜和输入淋巴管（直接暴露在咽部，抗原直接接触），有淋巴滤泡，受抗原刺激可产生抗体。
    • 支气管相关淋巴组织 (BALT)：位于肺叶支气管黏膜上皮下，结构类似消化道派氏集合淋巴结，有生发中心，参与黏膜局部免疫。

3. 肺泡局部抗感染性免疫

  • 肺泡上皮细胞：I型（扁平上皮）和II型（产生表面活性物质，维持肺泡表面张力）。
  • 肺巨噬细胞具有重要的防御功能：
    • 肺泡巨噬细胞：位于肺泡腔，吞噬微生物和吸入性颗粒。
    • 间质/血管内巨噬细胞：位于间隔间质或毛细血管内，清除血流到达的病原体。

二、 呼吸系统免疫异常及相关疾病

1. 免疫缺陷病

  • 定义：由于遗传、发育或感染导致免疫系统成分数量或结构异常。
  • 原发性免疫缺陷病：如DiGeorge综合征（T细胞缺陷）、性联无丙种球蛋白血症（B细胞缺陷）、慢性肉芽肿病（吞噬细胞缺陷）等，常表现为呼吸系统感染。
  • 获得性免疫缺陷病：如艾滋病（HIV感染），易并发肺孢子菌病（艾滋病特殊性感染）。

2. 免疫紊乱——细胞因子风暴 (Cytokine Storm)

  • 定义：机体促炎和抑炎因子失衡，短期内大量分泌多种细胞因子（如TNF-α, IL-6, IL-1等），引发全身炎症反应失控。
  • 常见病因：新冠病毒感染、器官移植、急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)、脓毒血症、CAR-T细胞治疗、风湿免疫病继发的噬血细胞综合征 (MAS)。
  • 临床表现：
    • 全身症状：发热、疲劳、肌肉酸痛。
    • 呼吸系统：呼吸困难、低氧血症、肺炎、肺水肿。
    • 多器官功能障碍：肝肾衰竭、DIC、休克、死亡。

3. 呼吸系统超敏反应性疾病

  • I型超敏反应 (速发型)：
    • 机制：变应原刺激产生IgE，结合肥大细胞/嗜碱性粒细胞，再次接触抗原后释放组胺、白三烯等介质。![[Pasted image 20251216235803.png]]
    • 常见疾病：哮喘、变应性鼻炎。
    • 特点：机体再次接触变应原后发生；发生快、消退也快；通常使机体出现功能紊乱性疾病，而不发生严重组织细胞损伤；具有明显个体差异和遗传背景
  • II型超敏反应 (细胞毒型)：
    • 机制：抗体 (IgG/IgM) 结合细胞表面抗原，通过补体、ADCC等机制溶解细胞。![[Pasted image 20251217000320.png]]
    • 常见疾病：肺出血-肾炎综合征 (Goodpasture syndrome)，由抗肺泡/肾小球基底膜IV型胶原抗体引起。
  • IV型超敏反应 (迟发型)：
    • 机制：T细胞介导，以单核细胞及淋巴细胞浸润和组织损伤为特征。![[Pasted image 20251217000355.png]]
    • 常见疾病：肺结核。

三、 免疫逃逸与肺癌 (Immune Evasion and Lung Cancer)

1. 肿瘤免疫逃逸机制

  • 抗原调变：肿瘤抗原变异、MHC分子低表达。
  • 缺乏共刺激：肿瘤细胞缺乏共刺激分子。
  • 抑制环境：产生抑制因子（如TGF-β），或通过免疫检查点分子（如PD-1/PD-L1, CTLA-4）抑制效应T细胞。

2.肺癌的免疫治疗

  • 抗体偶联物（ADC）：用于治疗晚期/转移性表皮生长因子受体(EGFR) 野生型、c-Met过度表达、疾病在铂类治疗期间或之后进展的非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者。靶向c-Met的研究性抗体药物偶联物(ADC)，c-Met是一种受体酪氨酸激酶，在包括非小细胞肺癌在内的 肿瘤中过度表达
  • 免疫检查点抑制剂的运用

2. 免疫检查点分子 (Immune Checkpoints)

  • 定义：只在活化T细胞表面表达，激活后发出抑制信号，阻断T细胞增殖分化，起“刹车”作用。
  • CTLA-4：与CD28竞争结合B7分子（亲和力更高），并通过磷酸酶（SHP-1/2）去磷酸化信号分子，抑制T细胞活化。
  • PD-1 (程序性死亡受体1)：
    • 表达于活化的T、B、NK等细胞，静止期的T细胞不表达。
    • 配体 PD-L1 广泛表达于肿瘤细胞及非造血细胞。
    • 机制：PD-1结合配体后，通过ITSM募集SHP-2，抑制T细胞活化信号，导致T细胞功能衰竭。

3. 免疫检查点抑制剂治疗

  • 原理：使用单抗阻断 PD-1 与 PD-L1 或 CTLA-4 与 B7 的结合，解除对CTL的抑制，恢复其杀伤肿瘤的能力。
  • 代表药物：
    • 抗CTLA-4：Ipilimumab (Yervoy) 。用于治疗晚期黑色素瘤及肺癌
    • 抗PD-1：Pembrolizumab (K药)、Nivolumab (O药/欧狄沃) 。
    • 抗PD-L1：Avelumab、Durvalumab。
      • 抗癌谱广，对于绝大多数肿瘤，在未经挑选的晚期病人中，单独使用PD-1抑制剂，有效率大约在10%-30%。
  • 疗效：大多数实体瘤，单独使用PD-1抑制剂的有效率为10%-30%；经典型霍奇金淋巴瘤，PD-1抑制剂有效率可超过60%
  • 优点：持久性（部分实现临床治愈）、广谱性（多种肿瘤有效）、低毒性。
  • 不良反应：免疫相关不良反应（irAEs），如肺炎、结肠炎、甲状腺功能减退、心肌炎等。总体不良反应发生率高（有报道97-100%）但严重程度小于传统的放化疗。

四、 呼吸系统疾病的免疫预防 (Vaccines)

1. 肺炎链球菌疫苗背景

  • 病原体：肺炎链球菌是引起肺炎、脑膜炎的主要病原菌，荚膜是主要毒力因子。
  • 抗原特性：
    • TI-2抗原 (非胸腺依赖性)：如单纯荚膜多糖。直接交联BCR激活B细胞，无免疫记忆，2岁以下婴幼儿免疫效果差。
    • TD抗原 (胸腺依赖性)：如多糖-蛋白结合物。在T细胞辅助下活化B细胞，诱发免疫记忆和抗体类型转换，适用于婴幼儿。

2. 疫苗种类与应用

  • 23价肺炎球菌多糖疫苗 (PPV23)：
    • 覆盖23个血清型，属于 TI抗原 疫苗。
    • 适用于2岁以上儿童及高危人群（如老年人、慢阻肺患者、脾切除者）。
    • 对2岁以内婴儿效果不佳。
  • 肺炎球菌结合疫苗 (PCV)：
    • 将多糖与载体蛋白（如白喉类毒素DT、破伤风类毒素TT）偶联，转变为 TD抗原。
    • PCV7、PCV13 (沛儿)：适用于婴幼儿及50岁以上人群，能显著降低侵袭性肺炎球菌疾病(IPD)发病率。

3. 发展方向

  • 研发覆盖更多血清型的疫苗。
  • 基于种属特异性蛋白（如PspA）的疫苗。
  • 模拟自然感染的黏膜接种途径。