COPD
一、章节定位
本章的核心任务是理解一条疾病演变主线：
危险因素长期暴露 → 气道、肺实质及肺血管慢性炎症 → 小气道阻塞＋肺气肿 → 持续气流受限 → 通气/换气功能障碍 → 呼吸衰竭、肺动脉高压和肺源性心脏病。
最重要的概念关系：
- 慢性支气管炎是临床定义，依据咳嗽、咳痰的时间诊断。
- 肺气肿是病理学定义，强调远端气腔扩大并伴肺泡壁破坏。
- 慢阻肺病是临床—肺功能诊断，关键是存在持续气流受限。
- 有慢性支气管炎或肺气肿，但没有持续气流受限，不能诊断慢阻肺病。
- 支气管扩张症、肺结核纤维化、闭塞性细支气管炎等也可造成持续气流受限，但不属于慢阻肺病。
第一节 慢性支气管炎
一、定义
慢性支气管炎是气管、支气管黏膜及其周围组织的慢性非特异性炎症。
临床诊断标准：
咳嗽、咳痰为主，或伴喘息，每年持续≥3个月，连续≥2年，并排除其他可导致咳嗽、咳痰、喘息的疾病。
注意：
- “3个月、2年”是慢性支气管炎的诊断标准，不是慢阻肺病的诊断标准。
- 慢性支气管炎早期肺功能可以正常。
- 当支气管舒张剂后FEV₁/FVC＜70%时，提示已经发展为慢阻肺病。
二、病因与发病机制
1. 吸烟：最重要的环境发病因素
吸烟引起慢性支气管炎的机制：
烟草有害物质 → 气道上皮和纤毛损伤 → 黏液清除能力下降 → 分泌物潴留和感染增加。
同时：
- 黏液腺和杯状细胞增生肥大 → 黏液分泌增多；
- 刺激副交感神经 → 支气管平滑肌收缩 → 气道阻力增加；
- 氧自由基生成增多 → 中性粒细胞释放蛋白酶 → 肺弹力纤维破坏 → 可促进肺气肿形成。
2. 职业和环境粉尘
长期吸入烟雾、粉尘、变应原等有害颗粒，可持续刺激并损伤气道。
3. 空气污染
PM₂.₅、二氧化硫、二氧化氮、氯气等：
损伤气道上皮 → 纤毛清除功能下降＋黏液分泌增加 → 为继发感染创造条件。
4. 感染因素
感染既可加重气道损伤，也是急性发作的重要原因。
- 常见病毒：流感病毒、鼻病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、新型冠状病毒等。
- 常见细菌：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、葡萄球菌等。
- 细菌感染常继发于病毒感染。
5. 其他因素
免疫功能紊乱、气道高反应性、自主神经功能失调、年龄增加、营养状态和气候变化等均可参与发病。
三、病理变化
主线为：
上皮损伤 → 黏液高分泌 → 慢性炎症 → 反复损伤修复 → 气道重塑和狭窄。
具体包括：
- 支气管上皮变性、坏死、脱落，后期出现鳞状上皮化生；
- 纤毛变短、粘连、倒伏和脱失；
- 中性粒细胞、淋巴细胞浸润，急性发作期中性粒细胞明显增加；
- 杯状细胞和黏液腺增生肥大，黏液分泌旺盛并潴留；
- 平滑肌束断裂、萎缩；
- 黏膜下及支气管周围纤维组织增生；
- 反复损伤和修复造成气道重塑、胶原增加、瘢痕形成；
- 进一步发展可形成阻塞性肺气肿。
四、临床表现
1. 症状
- 咳嗽： 晨间明显，睡眠时可有阵咳。
- 咳痰： 多为白色黏液或浆液泡沫性痰，清晨较多；体位改变可促进排痰。
- 喘息或气急： 喘息明显时应考虑伴发哮喘；合并肺气肿时出现活动后气促。
- 急性加重： 咳嗽、咳痰、喘息突然加重，呼吸道感染是主要原因。
2. 体征
- 早期通常无明显异常。
- 急性发作时可在背部或双肺底闻及干、湿啰音。
- 啰音咳嗽后减少或消失，提示其与气道分泌物有关。
- 合并哮喘时可闻及广泛哮鸣音，并有呼气期延长。
五、辅助检查
- 胸部X线： 早期可正常；反复发作者可见肺纹理增粗、紊乱，呈网状、条索状或斑点状，以双下肺明显。
- 肺功能： 早期可正常；小气道阻塞时，最大呼气流速—容积曲线在75%和50%肺容量处流量下降。
- 血常规： 细菌感染时白细胞和/或中性粒细胞升高。
- 痰液检查： 涂片和培养可协助判断病原体。
- 发展为慢阻肺病的提示： 支气管舒张剂后FEV₁/FVC＜70%。
六、鉴别诊断
| 疾病 | 鉴别关键词 | 关键检查 |
|---|---|---|
| 支气管哮喘 | 过敏史、诱因明确、症状波动、抗生素无效 | 支气管激发试验阳性 |
| 嗜酸性粒细胞性支气管炎 | 慢性咳嗽，激发试验多阴性 | 诱导痰嗜酸性粒细胞≥3% |
| 肺结核 | 低热、盗汗、乏力、消瘦 | 痰抗酸杆菌、胸部影像 |
| 肺癌 | 吸烟史，咳嗽性质改变、痰中带血、同一部位反复肺炎 | 胸部CT、支气管镜、细胞学 |
| 特发性肺纤维化 | 进行性气促、Velcro啰音 | 高分辨率CT |
| 支气管扩张 | 反复大量脓痰、咯血 | 高分辨率CT |
| 胃食管反流等 | 与进食或体位有关，缺乏典型下气道表现 | 针对病因检查 |
七、治疗原则
急性加重期
- 明确是否存在感染，必要时根据当地病原菌经验性使用抗菌药物。
- 有痰者祛痰；以干咳为主时可酌情镇咳。
- 有气喘者使用β₂受体激动剂、抗胆碱药或茶碱类。
- 获得培养和药敏结果后，应据此调整抗菌药物。
缓解期
- 戒烟，避免有害气体和颗粒物；
- 增强体质，预防感冒；
- 反复感染者可考虑流感疫苗、肺炎链球菌疫苗等预防措施。
第二节 慢性阻塞性肺疾病
一、定义与诊断本质
慢阻肺病是一种异质性肺部疾病，由气道异常和/或肺泡异常引起，表现为：
- 慢性呼吸症状：呼吸困难、咳嗽、咳痰；
- 持续、进行性加重的气流受限。
诊断关键：吸入支气管扩张剂后FEV₁/FVC＜70%。
诊断逻辑：
危险因素＋典型症状/体征 → 怀疑慢阻肺病 → 肺功能证实持续气流受限 → 排除其他原因 → 明确诊断。
肺功能是诊断的必备条件，胸部X线或CT不能替代肺功能确诊。
二、慢支、肺气肿与慢阻肺病的关系
| 概念 | 本质 | 判断依据 |
|---|---|---|
| 慢性支气管炎 | 临床综合征 | 每年咳嗽、咳痰≥3个月，连续≥2年并排除其他疾病 |
| 肺气肿 | 病理学改变 | 终末细支气管远端气腔持久扩大，伴肺泡和细支气管破坏，无明显肺纤维化 |
| 慢阻肺病 | 临床—肺功能疾病 | 慢性症状＋支气管舒张剂后FEV₁/FVC＜70%＋排除其他原因 |
快速判断：是否为慢阻肺病，最终看持续气流受限，而不是单看咳痰史或肺气肿影像。
三、发病机制
1. 慢性炎症机制
气道、肺实质和肺血管发生慢性炎症，主要参与细胞包括：
- 中性粒细胞；
- 巨噬细胞；
- T淋巴细胞。
中性粒细胞活化后释放弹性蛋白酶等物质，造成：
黏液高分泌＋肺实质破坏。
2. 蛋白酶—抗蛋白酶失衡
- 蛋白酶破坏弹性纤维和肺实质；
- 抗蛋白酶抑制蛋白酶，其中α₁-抗胰蛋白酶作用最强；
- 蛋白酶增加或抗蛋白酶不足，均可形成肺气肿；
- 吸烟和氧化应激既增加蛋白酶，也可降低抗蛋白酶活性。
3. 氧化应激
氧化物可：
- 直接损伤蛋白质、脂质、核酸和细胞外基质；
- 促进细胞功能障碍或死亡；
- 加重蛋白酶—抗蛋白酶失衡；
- 激活NF-κB，促进IL-8、TNF-α等炎症介质表达；
- 使炎症持续并形成放大效应。
4. 最终形成两类关键病变
小气道病变：
- 小气道炎症；
- 气道壁纤维化和重塑；
- 管腔黏液栓；
- 小气道阻力升高。
肺气肿病变：
- 肺泡壁破坏；
- 肺泡对小气道的牵拉力减弱；
- 肺弹性回缩力下降；
- 呼气时小气道更容易塌陷。
二者共同造成：
呼气性气流受限 → 气体潴留 → 肺过度充气 → 呼吸困难。
四、肺气肿的病理分型
| 类型 | 病变部位与特点 | 常见提示 |
|---|---|---|
| 小叶中央型 | 主要累及呼吸性细支气管，小叶中央区明显 | 最常见，与吸烟关系密切 |
| 全小叶型 | 肺泡管、肺泡囊及肺泡较均匀受累，遍布肺小叶 | 经典上与α₁-抗胰蛋白酶缺乏相关 |
| 混合型 | 两型同时存在 | 多在小叶中央型基础上发展 |
肺气肿镜下可见肺泡壁变薄、肺泡腔扩大或破裂、肺大疱形成、毛细血管减少及弹力纤维网破坏。
五、病理生理
1. 持续气流受限与肺过度充气
弹性回缩力下降＋小气道阻塞 → 呼气不完全 → 气体潴留 → RV、FRC、TLC升高，VC下降。
2. 通气/血流比例失调
- 肺泡有通气但缺乏血流灌注 → 生理无效腔增加；
- 肺泡有血流灌注但通气不良 → 功能性分流增加；
- 二者共同导致低氧血症。
3. 弥散障碍
肺泡壁和毛细血管床破坏 → 有效弥散面积减少 → 气体交换受损。
4. 呼吸衰竭形成
通气障碍＋换气障碍 → 低氧血症 → 进一步出现二氧化碳潴留 → 呼吸衰竭。
5. 肺源性心脏病形成
肺血管床减少＋慢性缺氧性肺血管收缩＋血管重塑 → 肺动脉高压 → 右心室肥厚、扩大 → 右心衰竭。
六、临床表现
症状
- 慢性咳嗽： 常晨起明显，可逐渐终身不愈。
- 咳痰： 白色黏液或浆液泡沫性痰；急性加重时痰量增多、可呈脓性。
- 气短或呼吸困难：标志性症状。 由剧烈活动时出现，逐渐发展至日常活动甚至静息时出现。
- 喘息和胸闷： 重度或急性加重时常见，但不是慢阻肺病特异表现。
- 全身表现： 晚期可有体重下降、食欲减退等。
体征
- 视诊：桶状胸、呼吸浅快，严重者缩唇呼吸；
- 触诊：双侧语颤减弱；
- 叩诊：过清音，肺下界和肝浊音界下降，心浊音界缩小；
- 听诊：呼吸音减弱、呼气期延长，可有干啰音和/或湿啰音。
机制解释：
- 桶状胸、肺下界下降：肺过度充气所致；
- 语颤和呼吸音减弱：含气量增多、声音传导减弱；
- 呼气期延长：呼气气流受限；
- 缩唇呼吸：增加呼气末气道内压，延缓小气道塌陷，有利于呼气。
七、辅助检查
1. 肺功能：确诊和分级的核心
- 支气管舒张剂后FEV₁/FVC＜70%：确定持续气流受限。
- TLC、FRC、RV升高，VC下降：提示肺过度充气。
- FEV₁占预计值百分比：用于气流受限严重程度分级。
| GOLD分级 | FEV₁占预计值 |
|---|---|
| GOLD 1，轻度 | ≥80% |
| GOLD 2，中度 | 50%～＜80% |
| GOLD 3，重度 | 30%～＜50% |
| GOLD 4，极重度 | ＜30% |
2. 胸部X线
早期可正常；以后可见肺纹理增粗紊乱及肺气肿表现。其特异性不高，主要用于：
- 排除其他肺部疾病；
- 发现肺炎、自发性气胸等并发症。
3. 胸部CT
可显示小气道病变、肺气肿和并发症，主要价值是：
- 排除相似疾病；
- 判断肺气肿类型；
- 确定肺大疱大小和数量；
- 为肺大疱切除、肺减容治疗提供评估；
- 吸烟相关慢阻肺病患者可按适应证进行低剂量CT肺癌筛查。
4. 血气分析
用于判断：
- 低氧血症；
- 高碳酸血症；
- 酸碱平衡紊乱；
- 呼吸衰竭类型和严重程度。
5. 感染相关检查
细菌感染时可见白细胞增高、核左移；痰培养可协助确定病原体。
八、稳定期综合评估
综合评估包括：
- 气流受限程度；
- 症状水平；
- 前一年急性加重次数及是否住院；
- 嗜酸性粒细胞计数；
- 合并疾病。
mMRC呼吸困难分级
| 分级 | 表现 |
|---|---|
| 0级 | 剧烈活动时气促 |
| 1级 | 平地快走或爬缓坡时气促 |
| 2级 | 平地行走比同龄人慢，或需要停下休息 |
| 3级 | 平地行走约100米或数分钟后需停下喘气 |
| 4级 | 因气促不能离家，或穿脱衣时即气促 |
症状多的界值：mMRC≥2级或CAT≥10分。
A、B、E分组及教材首选治疗
| 分组 | 急性加重风险 | 症状 | 教材首选治疗 |
|---|---|---|---|
| A组 | 0～1次中度加重且未住院 | mMRC 0～1或CAT＜10 | 一种支气管扩张剂 |
| B组 | 0～1次中度加重且未住院 | mMRC≥2或CAT≥10 | LABA＋LAMA |
| E组 | ≥2次中度加重或≥1次住院 | 不考虑症状评分 | LABA＋LAMA；EOS≥300个/μl时考虑三联 |
高风险判断：上一年≥2次中度急性加重，或≥1次因急性加重住院。
九、急性加重
定义
慢阻肺病急性加重是指在14天内出现以呼吸困难和/或咳嗽、咳痰增加为特征的事件，可伴呼吸急促和/或心动过速，通常与感染、污染或其他气道损伤引起的炎症增加有关。
临床严重程度
- 轻度： 无呼吸衰竭；呼吸频率20～30次/分；无辅助呼吸肌参与；无意识改变；低氧经28%～35%吸氧可改善。
- 中度： 有呼吸衰竭；呼吸频率＞30次/分；使用辅助呼吸肌；无意识改变；PaCO₂升至50～60mmHg。
- 重度： 有呼吸衰竭；呼吸频率＞30次/分；使用辅助呼吸肌；有意识改变；低氧难以纠正；PaCO₂＞60mmHg或存在酸中毒，pH≤7.25。
十、鉴别诊断
慢阻肺病与哮喘
| 比较项目 | 慢阻肺病 | 哮喘 |
|---|---|---|
| 起病年龄 | 多中年以后 | 多儿童或青少年 |
| 危险因素 | 长期吸烟、粉尘和污染暴露 | 过敏、遗传和气道高反应性 |
| 症状特点 | 持续存在、缓慢进展 | 波动明显、反复发作 |
| 过敏史 | 通常不突出 | 常有鼻炎、湿疹或家族史 |
| 气流受限 | 持续性，可逆性较小 | 多有显著可逆性 |
| ICS疗效 | 仅部分患者获益 | 通常反应良好 |
快速判断：慢阻肺病看“中老年＋吸烟＋持续进展”；哮喘看“年轻起病＋过敏＋症状波动＋明显可逆”。
还应鉴别支气管扩张、肺结核、肺癌、特发性肺纤维化、弥漫性泛细支气管炎，以及冠心病、瓣膜病等导致的劳力性气促。
十一、并发症
- 慢性呼吸衰竭： 急性加重时尤其常见，表现为低氧血症和/或高碳酸血症。
- 自发性气胸： 呼吸困难突然加重、发绀，患侧叩诊鼓音，呼吸音减弱或消失；胸部X线可确诊。
- 慢性肺源性心脏病： 肺动脉高压导致右心室肥厚、扩大，最终右心衰竭。
十二、稳定期治疗
1. 去除危险因素
**戒烟是减慢肺功能损害最有效的措施。**同时应脱离职业粉尘和刺激性气体环境。
2. 支气管扩张剂：控制症状的主要措施
- 短效β₂受体激动剂（SABA）：如沙丁胺醇，用于迅速缓解症状。
- 长效β₂受体激动剂（LABA）：如沙美特罗、福莫特罗、茚达特罗、维兰特罗。
- 短效抗胆碱药（SAMA）：如异丙托溴铵。
- 长效抗胆碱药（LAMA）：如噻托溴铵、格隆溴铵、乌美溴铵。
- 茶碱类：可用，但治疗窗较窄、相互作用较多。
- 不同机制支气管扩张剂联合可增强疗效。
3. 吸入型糖皮质激素
ICS不是所有慢阻肺病患者的基础用药，应依据急性加重风险、嗜酸性粒细胞和哮喘特征选择。
- 推荐考虑：急性加重住院史、每年≥2次中度加重、EOS≥300个/μl、有哮喘病史或哮喘特征。
- 可以考虑：每年1次中度加重且EOS为100～300个/μl。
- 不建议使用：EOS＜100个/μl、反复肺炎或合并分枝杆菌感染。
- 需要时通常在长效支气管扩张剂基础上组成LABA＋LAMA＋ICS三联治疗。
4. 其他治疗
- 痰液黏稠者可使用氨溴索、乙酰半胱氨酸或羧甲司坦。
- 罗氟司特可用于频繁急性加重的部分患者。
- 长期大环内酯类可降低部分患者急性加重频率，但需警惕细菌耐药和听力损害。
- 肺康复包括呼吸训练、肌肉训练、营养支持、心理治疗和健康教育。
5. 长期家庭氧疗
适用于慢阻肺病合并慢性呼吸衰竭者。
指征：
- PaO₂≤55mmHg或SaO₂≤88%，无论是否伴高碳酸血症；
- PaO₂为55～60mmHg，或SaO₂＜89%，并伴肺动脉高压、右心衰竭或红细胞增多症，血细胞比容＞0.55。
实施：
- 鼻导管吸氧；
- 氧流量1.0～2.0L/min；
- 每日吸氧＞15小时；
- 目标为静息状态PaO₂≥60mmHg和/或SaO₂＞90%。
十三、急性加重期治疗
处理顺序：
判断诱因和严重程度 → 控制性氧疗 → 支气管扩张 → 必要时抗菌和全身糖皮质激素 → 评估机械通气 → 处理并发症。
- 首先确定感染、污染等诱因，并决定门诊或住院治疗。
- 雾化吸入短效支气管扩张剂，可联合SABA＋SAMA。
- 低流量、控制性吸氧，鼻导管或文丘里面罩吸氧；教材提示吸入氧浓度约28%～30%，避免高浓度氧导致CO₂潴留加重。
- 呼吸困难加重、痰量增加并出现脓性痰时考虑抗菌治疗。
- 住院患者可短期使用全身糖皮质激素；教材方案包括泼尼松龙30～40mg/d，或甲泼尼龙40～80mg/d，共5天。
- 严重呼吸衰竭者应评估无创或有创机械通气。
- 同时维持水、电解质和营养状态，促进排痰，处理气胸、休克、心衰等并发症。
十四、介入、外科治疗与预防
- 支气管镜介入肺减容可用于部分严重肺气肿患者，包括单向活瓣等方法。
- 外科治疗包括肺大疱切除术、肺减容术。
- 终末期患者可评估肺移植。
- 预防核心是戒烟、控制污染、减少职业暴露、接种流感及肺炎链球菌疫苗、加强锻炼。
- 有高危因素者应定期进行肺功能监测，以早期发现和干预。