呼吸系统药理

一、 支气管扩张药 (Bronchodilators)

1. 肾上腺素受体激动药 (Adrenergic Agonists)

这是一类通过激动气道内的肾上腺素受体来舒张支气管的药物。

A. 作用机制

• 激动 $\beta_2$ 受体：激活腺苷酸环化酶 (AC) $\rightarrow$ ATP转化为 cAMP $\uparrow$ $\rightarrow$ 激活蛋白激酶A (PKA) $\rightarrow$ 细胞内 $Ca^{2+}$ $\downarrow$ $\rightarrow$ 支气管平滑肌舒张。
• 其他作用：稳定肥大细胞膜（减少过敏介质释放）；增强气道纤毛运动（促进排痰）。

B. 非选择性 $\beta$ 受体激动药

• 代表药物：
  • 肾上腺素 (Epinephrine)：
    • 激动 $\alpha(血管), \beta_1（心肌）, \beta_2（血管及支气管）$ 受体，皮下注射用于急性发作。
    • 副作用多（激动心脏$\beta_1$受体——心动过速、心律失常、血压升高；激动静脉及血管$\alpha$受体——毛细血管压增加，加重粘膜水肿及充血；血压收缩压增加）
    • 长期应用疗效下降，出现耐受性。
  • 麻黄碱 (Ephedrine)：作用温和、持久，口服用于轻症及预防。
  • 异丙肾上腺素 (Isoprenaline)：
    • 激动 $\beta_1, \beta_2$ 受体。松弛平滑肌作用大于肾上腺素。吸入给药，用于急性发作。
    • 长期应用可导致受体下调（耐受性）及严重心律失常、肌震颤。
• 局限性：缺乏选择性，心脏不良反应大，目前已逐渐被选择性药物取代。

C. 选择性 $\beta_2$ 受体激动药 (临床主要应用) ——主张和糖皮质激素合用

• 短效制剂 (SABA)：
  • 药物：沙丁胺醇 (Salbutamol)、特布他林 (Terbutaline)。
  • 特点：起效快（数分钟），维持 4-8 小时。
  • 临床地位：缓解急性发作的首选药，首选吸入给药。
• 长效制剂 (LABA)：
  • 药物：沙美特罗 (Salmeterol)、福莫特罗 (Formoterol)。
  • 特点：作用维持 8-12 小时。
  • 临床地位：不能单独用于哮喘治疗。常与吸入性糖皮质激素 (ICS) 联合使用（如复方制剂），用于哮喘的长期控制和夜间哮喘。
• 给药方式：
  • 吸入：首选，起效快，副作用少。
  • 口服：用于症状控制不满意或夜间哮喘的辅助治疗。
  • 注射：用于危重病患者
• 不良反应：
  • 心脏反应：大剂量或缺氧时可致心率加快、心律失常。
  • 肌震颤：激动骨骼肌 $\beta_2$ 受体。
  • 耐受性：长期使用可导致受体下调（敏感性降低），可能加重气道高反应性。

2. 抗胆碱药 (Anticholinergics)

• 代表药物：异丙托溴胺 (Ipratropium Bromide，异丙阿托品)。
• 作用机制：阻断气道平滑肌上的 M胆碱受体，拮抗迷走神经兴奋引起的支气管痉挛（阻断 $IP_3$ 通路，减少细胞内 $Ca^{2+}$）。
• 临床特点：
  • 季铵盐结构，极性大，气雾吸入无全身吸收作用，副作用少。
  • 对伴有迷走神经功能亢进的哮喘和喘息性支气管炎疗效较好。
  • 对支气管平滑肌选择性高，对心血管作用不明显。

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二、 抗炎平喘药 (Anti-inflammatory Agents)

1. 糖皮质激素 (Glucocorticoids, GCs)

目前治疗哮喘最有效的抗炎药物。

A. 作用机制

• 抗炎与免疫抑制：
  • 基因组效应：激素与胞浆内受体 (GR) 结合 $\rightarrow$ 进入细胞核 $\rightarrow$ 结合 GRE $\rightarrow$ 调控基因转录，发挥抗炎作用。
  • 效应结果：
    • 抑制炎症介质生成（抑制磷脂酶A2 $\rightarrow$ 减少白三烯、PGs）。
    • 抑制细胞因子（IL-1, TNF- $\alpha$等）和黏附分子表达。
    • 诱导抗炎因子生成（如 Annexin A1）。
  • 抑制过敏反应的多个环节：抑制过敏介质释放，减少渗出。
• 其他机制：
  • 抑制气道高反应性。
  • 防止 $\beta_2$ 受体下调，增强平滑肌对儿茶酚胺的敏感性。（可以和 $\beta_2$ 受体激动剂合用）

B. 临床应用与给药方式

• 吸入给药 (Inhaled Corticosteroids, ICS):
  • 药物：倍氯米松、布地奈德、氟替卡松。
  • 地位：哮喘长期治疗（控制）的首选药物（一线药物）。通常与 LABA 联合使用。
  • 不良反应：局部反应为主，如声音嘶哑、口腔白色念珠菌感染（需漱口避免残留引发感染）。
• 口服/注射给药 (Systemic)：
  • 药物：泼尼松（口服）、氢化可的松（注射）。
  • 应用：仅用于严重哮喘、哮喘持续状态或吸入无效时。不主张长期使用，以免引起严重全身副作用（外源糖皮质激素会抑制内源性肾上腺皮质激素，停药需渐缓）。

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三、 抗过敏平喘药 (Anti-allergic Agents)

1. 过敏介质阻释药 (Mast Cell Stabilizers)

• 代表药物：色甘酸钠 (Sodium Cromoglicate)。
• 作用机制：
  • 稳定肥大细胞膜，抑制 $Ca^{2+}$ 内流，阻止过敏介质（组胺等）释放。
  • 抑制感觉神经末梢释放P物质、神经肽等诱发的支气管平滑肌痉挛和粘膜水肿
  • 抑制迟发型超敏反应
  • 抑制血小板活化因子、腺苷诱导的支气管痉挛
• 临床应用：
  • 吸入给药。
  • 预防为主：用于预防各型哮喘发作（需在接触抗原前或发作前7-10天用药）。
  • 无效：对正在发作的急性哮喘无效。

2. 白三烯受体阻断药 (LTRAs)

• 代表药物：孟鲁司特 (Montelukast)、扎鲁司特。
• 作用机制：阻断 CysLT1 受体，拮抗白三烯引起的支气管收缩和气道炎症 21212121。
• 临床应用：
  • 轻至中度慢性哮喘的预防及治疗。
  • 阿司匹林哮喘。
  • 可减少激素和 $\beta_2$ 激动药的用量。
• 警示：需关注神经系统副作用（如抑郁、焦虑、失眠等）。

3. 其他抗过敏药

• H1受体阻断药：酮替酚。作用似色甘酸钠但有强抗H1作用，用于轻中度哮喘。
• 抗IgE抗体：奥马珠单抗 (Omalizumab)。结合游离IgE，阻断其与肥大细胞结合。用于难治性过敏性哮喘。