一、 遗传学基础 (Genetic Basis)（复习）

1. 基因组结构

  • 人类基因组：每套基因组DNA含有约 3.0×1093.0\times10^{9} 碱基对，编码约30,000个基因。
  • 组成：
    • 编码区 (Coding region)：基因中的外显子 (Exon) 序列，仅占基因总长度的3-5%。
    • 非编码区 (Non-coding region)：包括内含子 (Intron) 序列和基因间序列。
  • 序列类型：包括单一序列 (45%)、分散重复序列 (45%) 和卫星DNA (10%)。

2. 基因突变类型 (Gene Mutation Types)

  • 核苷酸置换：
    • 错义突变 (Missense)：单个核苷酸改变导致氨基酸改变，占致病突变的近50%。
    • 无义突变 (Nonsense)：产生提前终止密码子，导致翻译提前停止，mRNA通常不稳定并被降解，占致病突变的约12%。
  • 剪接突变 (Splicing Mutations)：发生在供体位点 (GU) 或受体位点 (AG) 的突变干扰正常RNA剪接，占致病突变的约10%。
  • 缺失与插入 (Deletions and Insertions)：
    • 移码突变 (Frameshift)：涉及的碱基数不是3的倍数，改变阅读框。
    • 小片段插入/缺失占致病突变的近25%。
  • 动态突变 (Dynamic Mutations)：以三核苷酸重复序列不稳定扩增为特征，代代之间可能发生变化。
  • 表观突变：如DNA甲基化异常（CpG岛高甲基化导致基因沉默）、组蛋白修饰异常等。

3. 突变对蛋白质功能的影响

  • 功能丢失 (Loss of function)：大多为隐性遗传，但也存在显性负效应 (干扰正常蛋白) 或单倍剂量不足。
  • 功能增强 (Gain of function)：基因剂量增加、蛋白活性增加或产生毒性蛋白。
  • 产生新功能或异位基因表达（时空异常表达）

4.呼吸系统遗传病特点

  • 主要累及气管、支气管、肺部和胸腔
  • 具有遗传倾向。多见散发型，罕见遗传型
  • 不同疾病之间表型重叠、症状相似的特点：咳嗽、胸痛、呼吸不畅衰竭

二、 几种呼吸系统遗传病的发病机制

1. 原发性纤毛运动障碍 (PCD)

  • 有纤毛结构的组织都有可能出现症状：室管膜（先天性脑积水）；神经节转位异常（右位心）；气道纤毛柱状上皮（鼻窦炎、支气管扩张）； 性腺（精子纤毛，不孕不育）。具有47种临床亚型。发病率为1/30000 ~ 1/60000。
  • 病理特征：纤毛超微结构异常（如动力臂缺失、辐射臂缺陷、中央微管缺失），不能正常进行节律运动，导致黏液清除障碍。主要表现黏膜纤毛运动异常和黏液清除功能障碍
    • Kartagener综合征：PCD的一种，表现为鼻窦炎、支气管扩张、右位心（内脏转位）。
  • 遗传基础：纤毛轴动力蛋白基因和胞质动力蛋白基因
    • 遗传方式：常为常染色体隐性遗传 (AR)，偶发AD、XR。
    • 致病基因：DNAI1 (编码中间链)、DNAH5 (编码重链)、DNAH11 是最重要的致病基因。
    • 机制：DNAI1突变造成成外动力臂功能缺陷；DNAH5突变导致动力臂超微结构缺陷；DNAH11突变导致纤毛摆动频率加快但清除能力丧失。

2. α1\alpha_{1} 抗胰蛋白酶缺乏症 (AATD)

  • 病因：SERPINA1 基因突变，位于14q32.13，导致 α1\alpha_{1} 抗胰蛋白酶 (AAT) 缺乏。
    • 吸烟造成的酸性环境会加速细胞内多聚体的形成，促进肺组织的炎症细胞释放NE， 增加患病风险。
  • 发病机制：
    • 肺部病变 (Loss of function)：AAT缺乏无法抑制中性粒细胞弹性蛋白酶 (NE)，导致肺弹性组织被降解，引发肺气肿或慢阻肺。
    • 肝脏病变 (Gain of function)：少部分突变蛋白（如Z型）在肝细胞内聚集，导致肝硬化、肝衰竭。
  • 基因型：
    • 遗传方式：AR
    • Pi系统诊断：
      • 突变型PiS（p.E264V）、PiZ （p.E342K）；PiSSAAT含量为正常的60%AAT
      • PiZZ：严重缺乏型，AAT含量仅为正常的15%-20%。
      • PiMM：野生型（正常）。
    • 基因存在，但没有AAT表达产物（罕见）；由于移码导致的无义突变或者剪接突变导致AAT表达产物被降解
  • 诊断：
    • 产前诊断：PiMZ或PiMS的杂合子双亲，可以通过绒毛活检检测胎儿DNA进行Pi表型分析。（PiZ杂合子双亲，AAT蛋白水平经常是正常的，子女可能是PiZZ严重型。）
    • 现症病人诊断：（1）肺气肿发生年龄45岁左右（2）无吸烟或职业风险的（3）原因不明的支气管扩张（4）成人哮喘。以上人群具有家族史和肝病史应积极评估

3. 支气管哮喘 (Bronchial Asthma)

  • 一种由多种细胞及其组分参与的以气道高反应性和可逆性气流受限为特征的气道慢性炎症性疾病。
  • 遗传特征：多因子遗传病，遗传度高达56%-76%。大部分为AD遗传。
  • 关键基因区域（与免疫反应相关的基因）：
    • 5q31-q33：包含 IL-4, IL-13 等Th2细胞因子基因，调控IgE水平。
    • 11q13：IgE受体基因 (FcϵR1βFc\epsilon R1\beta)。
    • 6p23-p21：MHC与TNF基因。
  • 机制：遗传因素控制的免疫反应（Th2优势、IgE合成）导致气道高反应性 (AHR)。

4. 囊性纤维化 (CF)

  • 是主要以外分泌腺功能紊乱，分泌物不易排出堵塞管腔，累及肺脏、胰腺、汗腺、肝脏及生殖系统多脏器，呼吸和消化系统最突出。
    • 全球发病率1/2000-1/3000，亚洲人发病率低1/17000-1/90000，遗传方式AR。
  • 致病基因：CFTR (囊性纤维化跨膜通道调节因子)，主要功能是作为氯离子通道。
  • 发病机制：CFTR突变 →\rightarrow Cl−Cl^- 转运异常 →\rightarrow 气道液体丢失、黏液堵塞 →\rightarrow 感染、肺损伤。
  • 突变类型：
    • II类突变：p.Phe508del (F508del)，占70%，蛋白折叠错误，在胞质中降解。
    • I类（蛋白合成提前终止）、III类（通路不能开放）、IV类（通道开放时间减少）等。
    • 修饰基因MBL2，TGFB1 会影响呼吸系统的临床症状，MBL2缺乏与早期感染显著相关，TGFB1基因多态性（codon 10（rs1982073））影响 这种效应。

5. 肺泡微石症 (PAM)

  • 致病基因：SLC34A2 (II型磷酸转运蛋白基因)。
  • 机制：突变导致无法摄取肺泡II型细胞代谢产生的磷酸盐，磷酸盐与钙结合形成微石沉积在肺泡内。
  • 影像学：胸片呈典型的“暴风雪”征。

6. 家族性自发性气胸 (FSP)

  • 致病基因：FLCN (编码卵泡刺激素) 突变常见。
  • 特征：常伴有肺大疱。

三、 肺癌的遗传基础及应用

1.遗传基础

  • 肿瘤细胞具有遗传异质性
    • 肿瘤异质性：包括肿瘤间异质性 (Intertumour) 和肿瘤内异质性 (Intratumour)。
    • 驱动基因：常见变异体包括 EGFR (东亚人群常见)、TP53、KRAS、ALK重排等。

2. 基因突变与靶向治疗

  • 基因分析：
    • 特定基因分析：EGFR、ALK重排、c-MET扩增重排、ROS1重排和KRAS突变
    • 全基因组分析肺癌基因
  • 突变型和治疗：
    • EGFR-TKIs 耐药机制：T790M 突变是常见的继发性耐药原因（占60%），它抑制了药物与ATP结合位点的结合。
    • 新一代药物：奥西米替尼 (Osimertinib) 可与ATP不可逆结合，克服T790M耐药。
    • 其他靶点：克唑替尼用于ALK和MET重排。

四、 遗传病研究与诊断方法

  • 诊断策略：临床诊断 + 实验室诊断（生化、基因、染色体）。
  • 基因检测技术：
    • Sanger测序：适用于已知致病基因。
    • 高通量测序 (NGS)：WES (全外显子) 或 WGS (全基因组)，适用于遗传异质性高或未知基因型疾病（如PCD诊断）。
    • MLPA：检测大片段缺失/重复。
  • 变异致病性判断：需结合HGMD数据库、氨基酸序列改变（无义、移码、错义）、家系分析等。
  • 注意误区：需排除显性遗传外显不全、假基因干扰、亲源嵌合等情况。